阿片类药物依赖治疗的进展

阿片类药物依赖治疗的进展

合成药物包括天然药物和合成药物，如罂粟碱、吗啡和硝泮，后者主要包括盐酸美沙酮、脲己二醇（吡啶）、盐酸二羟甲烷、盐酸丁二醇等合成药物，如芬太尼和强疼痛定。海洛因化学名为二乙酰吗啡,具有极强的成瘾性。阿片类物质成瘾不仅损害人类的身心健康,还会造成艾滋病等多种疾病的感染和传播;世界范围的毒品蔓延泛滥,更是给国际社会的安全、各国的经济发展和社会稳定带来不利影响。尽管在各个地区人们吸毒的程度和特点不尽相同,但在过去几十年,世界各地,尤其是在年轻人中,吸毒的趋势已愈演愈烈。2004年,全球有130多个国家和地区出现毒品滥用问题,吸毒人数已达1.85亿,占全球总人口数的3%,其中15-64岁人群毒品使用率为4.7%。截至2005年底,中国海洛因吸食人员70万名,占吸毒人员总数78.3%。其中35岁以下的青少年占69.3%,农民占30%,社会闲散人员占51.7%。中国内地很早就针对阿片类药物滥用问题开展了相关的临床和基础研究,取得了一些成果和进展。目前中国大陆治疗阿片类依赖主要以美沙酮维持治疗、阿片类药物递减疗法、阿片受体部分激动剂、阿片受体拮抗剂、中药、针灸和社会心理干预等治疗为主。现将中国大陆近15年对阿片类药物依赖的治疗回顾综述如下。1对丁丙诺啡的研究丁丙诺啡是半合成的蒂巴因(thebaine)类合成物,是一种阿片受体的部分激动剂和部分拮抗剂,临床应用剂型为注射液和舌下含片。它能明显缓解动物的吗啡样戒断症状。丁丙诺啡从受体解离速度较慢,其作用时间显著长于吗啡,镇静作用和对呼吸抑制作用较美沙酮轻。上世纪80年代,美国开始应用丁丙诺啡对阿片依赖者进行治疗,美国成瘾研究中心推荐的丁丙诺啡日剂量为:口服10-40mg,舌下2-4mg,皮下注射1-2mg;疗程为2周左右,开始用全量替代维持5-7d,然后逐渐减量维持5-7d,停药后观察2-3d,实际应用时应根据成瘾者的个体差异区别对待。中国学者于上世纪90年代初开始在临床上对丁丙诺啡进行研究。1993年,张锐敏等采用递减方式对丁丙诺啡和美沙酮在海洛因依赖脱毒治疗中的作用进行比较研究,发现:丁丙诺啡和美沙酮相似,具有安全可靠、递减顺利、停药容易的特点。其优点为脱毒时间短,缺点为治疗的前3d症状相对较重,少数病人不易接受。李振斌等采用丁丙诺啡含片和美沙酮随机双盲模拟对照试验研究丁丙诺啡含片在海洛因依赖脱毒试验时的疗效、安全性和副作用发现,丁丙诺啡组和美沙酮组疗效相当,对血压、呼吸、脉搏及肝肾功能均无明显影响,对消化道不良反应较美沙酮组轻微。作者认为:丁丙诺啡控制戒断症状的总体效能与美沙酮相当。特别是控制高峰期(戒毒治疗的前3d)起效迅速,递减与停药容易,不良反应轻微,具有疗程短、安全可靠、依赖潜力低等特性。脱毒周期为10-14d,常规脱毒剂量治疗,一般无严重不良反应。童芳等使用小剂量丁丙诺啡联合多维度家庭治疗(MDFI)对83名海洛因依赖者进行为期半年的维持治疗,发现接受治疗的患者海洛因使用量明显降低,静脉注射行为明显减少,戒断后的稽延性戒断症状减轻,无明显药物不良反应,提高了操守率。作者认为可以在临床中推广使用。黄威巍等对248例海洛因依赖者脱毒后进行最长24个月的丁丙诺啡舌下含片维持治疗,认为盐酸丁丙诺啡舌下含片维持治疗对海洛因依赖者脱毒后预防复吸有肯定的作用,作为一种新型安全有效的脱毒药可予以广泛推广。国内对丁丙诺啡研究结论普遍认为,丁丙诺啡具有疗效显著、安全、依赖性潜力低等特点,同时,丁丙诺啡具有一定的依赖性。我国最近两年丁丙诺啡转入非法注射滥用并与镇静催眠类药物合用现象也时有发生,并有逐年增多的趋势。由于在舌下同样剂量给药时,丁丙诺啡/纳洛酮的复方与丁丙诺啡单方是等效的,不良反应的种类和发生率也相似,复方可以较好地消除注射滥用的潜力,临床应用可尽量选择应用丁丙诺啡复方制剂。另外,丁丙诺啡维持治疗具有保持率较高、尿检阴性率较高、不良反应较少、服用方便、用药安全和能够保护吸毒人员的社会角色等优点,今后可能成为一种较好的维持治疗方法。2美沙酮的治疗2.1美沙酮联合丁丙诺啡治疗阿片类依赖美沙酮是一种最常用的阿片激动剂类麻醉药物,其效果与吗啡类似,但药效维持时间较长,同时也能产生依赖性。美沙酮是公认的比较有效的治疗阿片类依赖的药物,国内自上世纪80年代末就将其用于阿片类依赖的治疗,但针对单独使用美沙酮进行治疗的研究开展得比较少,而往往以研究美沙酮与其他药合用或者作为评价其他药物的对比和标准。林和文等采用美沙酮与丁丙诺啡联合用药方案,对海洛因依赖重度成瘾者41例行戒毒治疗,12d为一疗程,并与单用美沙酮组20例进行比较发现:联合用药组控制戒断症状比较彻底,症状波动小,减药顺利。作者认为美沙酮联合丁丙诺啡是一种值得推荐的戒毒治疗方法。杜彪等采用美沙酮与丁丙诺啡联合用药治疗海洛因依赖,作者认为:联合用药较美沙酮单用效果好,且安全可靠,值得临床推广。2.2疗效与依从性美沙酮维持治疗在国外已开展多年,取得了良好的效果。但由于一些客观条件和政策因素,中国直到2004年4月才正式开展美沙酮维持治疗试点工作。目前美沙酮维持治疗的剂量是:首日量20-40mg,以后每2-3日递增5mg,直到病人的戒断症状得到完全控制,主观感觉良好为止,一般需要20-30d递增到维持治疗剂量。最终的维持剂量通常在80-100mg·d-1。经过一段时间的观察,不同作者均对该疗法的疗效做出肯定,但同时也有研究者对该治疗方法的利弊提出思考。就美沙酮维持治疗本身而言,各地相关研究都对其有效性给予肯定,并对影响其有效性的因素进行探究。龙正元等通过对538例接受美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者进行观察,发现该疗法在改善海洛因依赖者的社会功能、降低毒品危害方面成效显著。徐本树等采用随机对照研究对30名海洛因依赖者进行为期1a的美沙酮维持治疗,结果显示,治疗组在操守率、生活质量等方面远远优于对照组,作者认为美沙酮门诊维持治疗疗效可靠、安全,值得推广。石珊等则对美沙酮维持治疗依从性方面进行探究,结果显示:年轻、单身、男性、无业、文化程度低、无家人支持、多药物滥用者是影响治疗依从性的危险因素。同时,也有研究者提出,美沙酮维持治疗不仅仅需要医疗、药物的支持,还需要心理干预小组活动、家庭联谊会和心理咨询等活动的支持,这也是开展和推广美沙酮维持治疗工作之前应给予充分重视的问题。一些作者从心理学的角度对美沙酮维持治疗进行探索,认为在进行美沙酮维持治疗的同时,进行心理干预是非常必要的,效果也是比较显著的。率银良等通过对美沙酮维持治疗、美沙酮维持治疗合并心理家庭干预以及对照组患者各30例进行随访研究发现,美沙酮维持治疗合并心理家庭干预出现不良反应的较少,且美沙酮维持治疗能明显改善海洛因依赖者生活质量,作者认为有推广价值。3指征：在使用持续成为常用戒毒药物中的应用盐酸可乐定为非阿片类药物,是中枢神经α2肾上腺素能受体激动剂,它通过抑制蓝斑的去甲肾上腺素神经元的超量活动,减轻阿片类依赖者的戒断症状。本药对海洛因依赖的躯体戒断症状疗效较好,但对焦虑、渴求等精神性戒断症状效果较差,低血压等副作用出现明显,且停药后易出现反跳现象或迟发性戒断症状等。可乐定具有作用迅速、无依赖性、住院戒毒治疗成功率高的优点,在卫生部制定的阿片类药物成瘾常用戒毒疗法的指导原则中,可乐定是唯一的非阿片类治疗药物。王琳等采用可乐定与亚冬眠疗法对照比较发现,可乐定较亚冬眠疗法,接受治疗者的躯体恢复更快,疗程中可按时进餐,意识较清。也有研究者对美沙酮和可乐定的疗效及不良反应进行观察发现,美沙酮控制早期症状较好,后期可乐定优于美沙酮,但可乐定不良反应较多,减药后不良反应缓解。由于国内往往把可乐定作为评价新药(如中药)的阳性对照药,结果往往由于可乐定的心血管不良反应导致评定结果不能真实反应戒断症状,因此有作者尝试在评定可乐定的治疗效应时剔除评定量表中的心血管部分,发现不包括心血管指标的戒断症状评定才能真实反应可乐定的治疗效果。有作者尝试加用地西泮及阿片类药物,可明显提高疗效。也有作者采用美沙酮、丁丙诺啡、可乐定、纳曲酮阶梯式戒毒法,结论是效果肯定,戒断症状控制较好,是一种理想的、有发展前途的戒毒方法。有作者对患者接受可乐定治疗期间的心电图进行分析,发现可乐定对心率及心脏传导功能有一定抑制作用,但不影响脱毒治疗,是比较安全的非阿片类戒毒药。可乐定具有无成瘾性、作用迅速等特点,但其心血管副作用较大,病人依从性差,从而影响治疗效果。因此,在临床工作中,应及时处理其不良反应,提高病人的依从性,戒断后须加强后续心理康复,防止复吸,巩固治疗效果。4纳曲酮的抗复吸作用纳曲酮为羟二氢吗啡酮衍生物,是阿片μ受体特异性拮抗剂,对外源性、内源性阿片样物质均有特殊拮抗作用,能拮抗吗啡类药物引起的呼吸抑制,增加呼吸频率。口服利用度高,作用时间长,多用于生理脱毒后的维持治疗。纳曲酮能减轻或消除海洛因正性强化作用,拮抗使用阿片类物质后的欣快感,是目前使用最多的预防复吸药物,国内目前针对该药的研究也主要集中于其抗复吸的效果。杨征等通过双盲对照试验研究证实,国人对于盐酸纳曲酮的耐受剂量为25-50mg,以小剂量每日给药为宜。姜佐宁等采用开放与双盲试验的多中心随访观察,结果显示,纳曲酮对阿片类依赖者脱毒后预防复吸有一定的辅助作用,药物毒副作用较小,适于长期服用。同时也提示,在一个有较完整的社会监督网络和家庭支持体系中,纳曲酮能更好地发挥其预防复吸的作用。杨征对患者进行为期6-12月的临床观察发现,纳曲酮是比较安全的,极少数患者大剂量服用后可出现不良反应,多无须停药可自行缓解。总之,纳曲酮是一种安全、可靠、适宜长期服用的抗复吸药物,但病人的就业状况、戒毒愿望、家庭支持和社会支持系统影响着治疗的依从性。国内研究表明,纳曲酮治疗对那些有强烈戒毒动机,以及有良好家庭和社会心理支持的患者预防复吸的效果是肯定的,但大多数病人对纳曲酮治疗的依从性差,治疗效果并不理想。5方药制剂的使用效果我国的中医理论对药物依赖问题有独到的认识,中药治疗阿片类药物依赖已有悠久的历史,清朝末年林则徐禁烟期间就曾使用中药对阿片成瘾者进行治疗。近年来,我国在中医戒毒方面有了一些进展,已经开发了若干种中药治疗阿片类药物依赖,并取得一定成效。中医认为,阿片类药物依赖的戒断症状是由阴阳失调、正虚邪盛、气机逆乱导致。而中药则能综合调理、标本兼治、扶正祛邪、诸药协同,用于治疗的中药多具有补气安神、镇静熄风、解痉镇痛等方面的功效。现有的研究大多数为短期(约10d)比较中药的某复方制剂与盐酸洛非西定对控制急性戒断症状的疗效和不良反应。莫志贤等采用清风胶囊治疗海洛因依赖者,治疗10d后,戒断症状逐日评分值、焦虑症状评分值明显低于给药前,也明显低于阳性对照药洛非西定组。周开初等对中药脱毒灵的研究和文磊等对加味参附汤的研究也得出相同结论。此外,徐国柱等分别采用济泰片和扶正康冲剂治疗海洛因依赖者脱毒的疗效及不良反应,并与盐酸洛非西定和安慰剂比较。结果显示,以上两种中药制剂对控制戒断症状的效果明显优于安慰剂,与盐酸洛非西定片基本相同。许黎黎等也用济泰胶囊和盐酸洛非西定组进行过类似研究,结论相同。徐本树等采用中药清毒补正合剂与美沙酮对照快速治疗40例海洛因依赖者。结果表明戒断症状控制均较满意,认为清毒补正合剂与美沙酮有相近似的治疗效果。朱成全等比较研究了戒毒脱瘾胶囊与盐酸丁丙诺啡的脱毒疗效,发现治疗后试验组戒断症状积分和脱毒人数优于对照组,该研究认为中药制剂的整体治疗在控制海洛因依赖戒断症状的远期疗效方面可能具有一定优势。其他还有一些研究者对用美沙酮、丁丙诺啡等控制急性戒断症状后,辅以中药对症处理海洛因依赖稽延性戒断症状,或者以中药合用美沙酮或丁丙诺啡控制急性戒断症状等方面也作了许多研究,大多数研究者认为中药在急性戒断症状阶段可减少美沙酮和丁丙诺啡的用药剂量。综上所述,许多临床研究证实,中药对控制海洛因依赖的急性戒断症状有一定疗效。单独使用某些中药制剂能帮助海洛因依赖者顺利度过急性戒断期。但目前所用的中药材种类繁多,且都是在研究者原有治疗经验的基础上配制而成的复方制剂,缺乏确切的药物学、毒理学研究和大样本的临床实验。目前很少有中药疗法对已戒断者远期复吸率影响的研究报道。6治疗组和对照组的疗效分析针灸治疗海洛因依赖戒断症状始于1972年的香港。针灸治疗海洛因依赖戒断症状的主要根据是针灸治疗疼痛的原理,并由此开发出类似针灸的电刺激仪。针灸、针刺或电刺激仪的共同点是肌体某些穴位受到一定刺激后可促使脑内分泌一定量的内源性阿片肽,虽数量有限,但足以减轻戒断时的极度痛苦而不产生快感。目前,单独运用针灸、针刺或电刺激仪治疗急性戒断症状的研究较少,多数文献均是研究上述方法联合其他治疗方法的疗效。温屯清等将海洛因依赖者分为单纯针刺治疗组和盐酸洛非西定对照组,治疗10d后两组均有效控制了戒断症状,治疗组的戒断症状总分优于对照组,汉密尔顿焦虑量表计分优于对照组。张本国等单独应用韩氏戒毒治疗仪(HANS)治疗处于急性戒断期的海洛因依赖者,对照组只用针灸,不给电流。15d后,HANS组的8项观察指标(心率、体重、睡眠、寒冷、疼痛、焦虑、心理渴求及卡他症状)均得到显著改善,对照组治疗后也有较明显的改善,但效果不如HANS组明显。吴俊梅等选用针刺疗法、阿片加针刺疗法与阿片加丁丙诺啡及阿片加HANS4种方法对海洛因依赖者进行脱毒治疗,通过量表评定发现针刺可作为消除心理依赖的治疗方法,具有防复吸潜力。曾湘玲等对比研究了单纯美沙酮递减脱毒和配合针刺督脉穴的疗效,发现针刺督脉穴有辅助治疗作用,能有效缓解戒断症状。曹长安等运用韩氏穴位神经刺激仪联合丁丙诺啡治疗海洛因依赖者的戒断综合症,结果显示联合组的脱毒时间、丁丙诺啡用量均低于单独组。戎军等对比研究了头针加美沙酮、体针加美沙酮和单纯美沙酮的疗效,治疗10d后发现,头针加美沙酮组控制间断症状的效果最为完全,其戒断症状评分显著优于体针加美沙酮组、单独美沙酮组。陈理、宋小鸽在各自的研究中比较单纯美沙酮组和美沙酮加针灸组的疗效,发现联合组戒断症状积分显著优于对照组,总有效率亦高于对照组。针灸作为我国传统医药中的一种治疗方法,对许多疾病有一定的治疗作用。国内现有的研究表明,针灸在治疗海洛因依赖急性戒断症状时有辅助作用,但针灸的远期抗复吸效果还有待观察。7社区治疗措施的应用研究表明,阿片类药物依赖除了与生物学因素有关外,还与许多社会心理因素相关。目前,对海洛因依赖者的急性脱毒已不十分困难,而如何减少脱毒之后的复吸率、恢复依赖者的社会功能才是治疗中的重点和难点。在我国现有的戒毒模式中,治疗社区更为关注药物依赖者的社会心理康复。在治疗社区中,社区成员在特定的居住环境中,通过6个月到两年的治疗程序达到重新社会化的目的。陈蕾等的研究显示,对脱毒后的海洛因依赖者应用治疗社区技术,施以行为矫正、心理治疗及认知和生存技能训练后,住院天数比单纯的脱毒显著延长,而脱失率则显著降低。龚国如等对比治疗社区成员、强制戒毒学员及正常人的明尼苏达多项个性测查并随访24周,结果显示治疗社区有利于海洛因依赖者人格障碍