鱼腥草注射液不良反应流行病学特点的文献分析

鱼腥草注射液不良反应流行病学特点的文献分析

鱼粪草注射液具有清热、解毒、利尿的功效。它对肺脓毒症、粘膜热咳嗽、白带和尿失禁也有许多临床应用。国家药品不良反应(ADR)监测中心2003年发布的第4期《药品不良反应信息通报》中,对鱼腥草注射液引起严重不良反应的情况进行了通报。2006年,鱼腥草注射液严重不良反应发生率大幅增加,国家食品药品监督管理局责令暂停了7个鱼腥草系列注射剂品种的使用。这使得鱼腥草注射液安全性问题成为众矢之的。笔者通过查阅文献,收集鱼腥草注射液不良反应详细个案165例,在建立数据库的基础上,应用统计学和数据挖掘方法,对鱼腥草注射液不良反应的流行病学特点进行研究。1数据来源和方法1.1鱼腥草注射液不良反应病例报告通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文生物医学期刊数据库(CMCC)、中文科技期刊数据库(VIP)1978~2006年资料,收集鱼腥草注射液不良反应文献病例报告165例。病例报告来自87种期刊中的130篇文章,其中报道病例数量最多的前5种期刊及其报道例数分别是:《药物不良反应杂志》11例,《医药导报》11例,《中国中药杂志》9例,《中国医院药学杂志》8例,《药物流行病学杂志》5例。1.2方法1.2.1数据库设计步骤应用Office2003的ACCESS建立数据库。首先制定数据库字段如下:序号、性别、年龄、原患疾病、过敏史、用药剂量、配液种类、配液浓度、配液用量、给药途径、合并用药、ADR发生时间、临床表现、临床诊断、预后、生产厂家、报告单位、文献来源。第二步,在数据库表中完成病案双份录入,并核对检错。第三步,进行数据库窗体设计与美化。第四步,应用宏和模块进行功能集成。1.2.2流行病学信息整理采用文献计量学方法对病例资料中患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、鱼腥草注射液使用剂量、合并用药、ADR累及系统-器官等流行病学信息进行整理,应用SPSS13.0软件进行数据差异分析;同时应用Clementine数据挖掘系统,采用Cart算法和Apriori算法,对数据库信息进行分析。2结果2.1文献分类和数据统计2.1.1女性的平均年龄165例中,年龄记载不详的2例;有年龄记载的163例中,平均年龄为(29.07±17.82)岁。所有病例均有性别记载,其中男性67例,女性98例。男性平均年龄为(25.52±20.82)岁,女性平均年龄为(31.54±15.00)岁。经独立样本T检验,女性的平均年龄显著高于男性的平均年龄(P<0.05)。患者性别、年龄分布情况见表1。经卡方检验,0~9岁年龄段的性别构成比与20~29岁、40~49岁年龄段具有显著性差异(P<0.01),与30~39岁年龄段具有极显著差异(P<0.001);10~19岁年龄段的性别构成比与20~29岁、40~49岁年龄段具有显著性差异(P<0.01),与30~39岁年龄段具有极显著差异(P<0.001)。2.1.2其他有过敏史疾病的病例165例中,141例有患者原患疾病诊断结果,其中以上呼吸道感染数量最多,共82例(包括明确诊断为上呼吸道感染的62例,扁桃体炎12例,咽炎5例,普通感冒3例),其他呼吸系统疾病(如支气管炎、肺炎)31例,泌尿生殖系统疾病20例,另有眼科疾病和其他种类疾病8例(表2)。165例中,过敏史记载不详的70例,构成比为42.42%。其余95例病例中,明确无过敏史的64例;明确有过敏史的31例,其中青霉素类过敏17例,另有头孢类、大环内酯类、磺胺类等多例及双黄连注射液、穿心莲注射液过敏各1例;4例病例仅提及有过敏史,未写明具体过敏药物类别或名称。经卡方检验,有过敏史患者群中过敏性休克构成比与无过敏史患者群无显著性差异(P>0.05)。2.1.3不同剂量组配设置液对市场克氏原螯虾市场过血不良反应的影响165例病例中,明确有使用剂量记载的156例,按剂量由大至小依次为100mL40例,80mL7例,70mL1例,60mL6例,50mL26例,40mL19例,30mL13例,20mL15例,15mL2例,10mL11例(以上均为静脉滴注给药),4mL8例(7例肌内注射、1例灌肠),2mL8例(均为肌内注射);以上用药剂量均在药品标准规定的剂量范围内,但灌肠为鱼腥草注射液的非正常给药途径。为探讨用药剂量与不良反应之间的关联,选取病例数量最多的4个剂量100mL、50mL、40mL、20mL为研究剂量组,将不同剂量组过敏性休克构成情况列表(表3)。经卡方检验,40mL剂量组中过敏性休克所占构成比显著高于100mL剂量组(P<0.01)和20mL剂量组(P<0.05)。2.1.4合并药物的药物分布165例中,61例有合并用药记载,其中合并抗生素类药物的46例,而抗生素类药物中又以头孢类抗生素数量最多,共13例。具体药物种类和名称见表4。2.1.5副作用影响系统-器官分析鱼腥草注射液不良反应累及多个系统,其中以重度全身性损害(过敏性休克)数量最多,构成比最高(表5)。2.2数据提取研究2.2.1纳入研究的属性首先进行研究属性筛选,将数据值较完整且与不良反应发生相关的数据库字段—性别、年龄、临床诊断纳入决策树研究范围。然后进行数据概化工作,经概化整理后,纳入研究的属性及其取值如下:(1)年龄概化组1:0~9,10~19,20~29,30~39,40~49,50~59,60~69,70~79,80~89。(2)年龄概化组2:0~17,18~44,45~59,60以上。(3)不良反应临床诊断概化:过敏性休克,皮肤损害,其他不良反应。(4)性别:男,女。2.2.2患者群的关联度分析(1)决策树分析选择临床诊断为类标号属性,应用Cart算法进行数据集分类研究,得决策树模型图。将其中较具代表性的树片断分解阐释如下:选择年龄为测试属性,将青年和中年患者分为一类,将未成年和老年患者分为另一类;两类数据集中不良反应构成情况如图1示。经卡方检验,“中青年”患者群中过敏性休克的构成比显著高于“未成年与老年”患者群(P<0.01);而皮肤损害的构成比显著低于“未成年与老年”患者群(P<0.05)。图1左侧数据集进一步分类(图2)。选择患者性别为测试属性,将数据集分为两类。男、女患者群中不良反应类型如图2所示。经卡方检验,男性患者群中皮肤损害的构成比显著高于女性患者群(P<0.05)。应用年龄连续变量进行研究建立的决策树图片段(图3)。算法将17岁以下的患者群分为一类,将17岁以上(包括17岁)的患者群分为另一类。两类数据集的不良反应构成情况如图3示。经卡方检验,17岁以上患者群中过敏性休克的构成比显著高于17岁以下患者群(P<0.01);而皮肤损害的构成比显著低于17岁以下患者群(P<0.01)。(2)关联度分析应用数据挖掘系统Clementine构建“属性值连接强度网状分析图”(图4)。根据图中数据,“女”和“过敏性休克”的关联数量在所有属性值关联数量中最高,为42;其次为“女”和“其他ADR”,数量为39;再次为“男”和“其他ADR”,数量为28。不过,这些数字仅能代表属性值关联的绝对数量,而不能代表真正意义上的关联强度。应用数据挖掘关联分析中的Apriori算法,在考虑用药剂量的背景下进行研究。设定支持度为10%、置信度为20%进行运算,构建模型(图5)。图中每一行代表一条规则,按置信度由高到低排列。其中置信度最高的规则为“临床诊断=过敏性休克”、“用药剂量=40mL”,置信度达68.40%。3讨论3.1男性不良反应发生率高于男性纳入本研究的165例中,男67例(40.61%),女98例(59.39%)。女性构成比高出男性18.78%。究其原因,当然不排除整体用药人群中女性构成比即高于男性的可能,但同时也存在着另一种可能的情况,就是女性不良反应的发生率的确高于男性。既往文献中也确有关于鱼腥草注射液女性不良反应发生率高于男性的报道,如彭廷云等曾对2000~2002年某医院鱼腥草注射液622例使用情况进行调研,结果男性不良反应发生率为2.27%,女性不良反应发生率为4.83%。又如陆智俊等对2000~2003年某医院鱼腥草注射液657例使用情况进行调研,结果男性不良反应发生率为3.80%,女性不良反应发生率为4.58%。因此,本研究总体样本中女性患者构成比高于男性很可能与女性鱼腥草注射液不良反应发生率高有关。3.2鱼腥草注射液不良反应发生年龄分布本研究显示,鱼腥草注射液不良反应病例中,不同年龄段患者的性别构成有明显差异。如0~9岁和10~19岁年龄段男性构成比显著高于20~29岁、30~39岁、40~49岁年龄段患者。诚然,不排除总体用药人群中不同年龄段性别构成比有显著性差异的可能,但鱼腥草注射液并非为性别选择性药物。将某些年龄段间性别构成比的显著性差异(P<0.001)仅仅解释为总体用药人群带来的差异是没有说服力的。我们认为,鱼腥草注射液不良反应的发生可能在不同年龄段具有性别倾向性。但目前尚未见有基于不良反应发生率的不同年龄段性别比差异的研究。因此,难以下肯定的结论。3.3鱼腥草注射液致中国中国克氏原螯虾幼虾生长和排汗情况本研究关于鱼腥草注射液致过敏性休克的数据统计分析中,有3条信息值得注意:(1)中青年患者群中过敏性休克的构成比显著高于未成年和老年患者群;(2)17岁以上患者群中过敏性休克的构成比显著高于17岁以下患者群;(3)文献统计和关联算法均提示40mL剂量组病例中,过敏性休克构成比显著高于其他剂量组。笔者认为,这些数据特征有可能是鱼腥草注射液致过敏性休克发生规律的体现。当然,由于病例样本数有限且病例中患者过敏史、静脉滴速等信息严重缺如,以上论断尚有待流行病学研究的进一步验证。3.4鱼粪草注射液副作用的预防3.4.1鱼腥草注射液的不良反应医护人员应在用药前仔细询问患者是否为过敏体质及是否有药物过敏史,必要时可通过过敏试验对过敏体质患者进行筛选,对有明确过敏史或肝肾功能不全患者,应慎用鱼腥草注射液。鱼腥草注射液的不良反应多发生在首次用药30分钟内。因此,医护人员应在首次给药30分钟内对患者进行严密监护,若患者出现皮肤瘙痒、胸闷、恶心等轻度症状,应立即停药并给予及时治疗。此外,鱼腥草注射液不良反应亦可能发生在用药结束后数分钟,所以建议患者用药后留观30分钟,以防不测。3.4.2控制合理