第十一章抗原提呈细胞与抗原提呈

第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈TcellsdonotrecognisenativeantigensYYBYYYYYYYBYTYT活化增殖、产生抗体无增殖无CK产生BCR交联YBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

Tcellresponse无应答无应答无应答无应答SolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAg抗原肽-MHC复合物抗原加工、递呈基本内容基本概念抗原递呈细胞的种类抗原加工和递呈的途径抗原加工递呈的生理意义一、基本概念抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原递呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，包括自身抗原和非己抗原----MHCⅠ分子递呈。外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子递呈。二、抗原递呈细胞的种类APC：即抗原递呈细胞，表达MHC和协同刺激分子，能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原肽递呈给T细胞的一类特化的细胞群，包括DC、巨噬细胞、活化的B细胞和其他非专职APC。APC的分类：非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等。专职APC：DC、巨噬细胞、活化的B细胞1.树突状细胞(dendriticcell,DC)由美国学者Steinman于1973年发现，因其伸出树枝样突起而得名。1993年Inaba等用GM-CSF体外扩增获得成功。根据来源：分为髓系来源的DC和淋巴系来源的DC。根据分布：淋巴组织中的DC(并指状DC，边缘区DC）；非淋巴样组织中的DC（间质性DC、郎格罕斯细胞）；体液中的DC（隐蔽细胞，血液DC）

图2-4呈集落悬浮生长的成熟DC（×400）Fig2-4MatureDCsuspendedinmediabycolony（×400）

图2-5呈散在生长的成熟DC（×400）Fig2-5scatteredmatureDC（×400）

DC的特点及功能：通过形态学、组合性表面标志及在混合淋巴细胞反应中能够刺激初始T细胞增殖鉴定。人DC的主要特征性标志为CD11c、CD1a、CD83，是惟一能激活初始T细胞的APC。是目前所知的机体内功能最强的APC，其抗原递呈功能是巨噬细胞的10-100倍。通过三种方式摄取抗原：巨吞饮、受体介导的内吞作用、吞噬作用。未成熟DC与成熟DC的区别：摄取抗原的能力降低。抗原加工、递呈功能增强。MHC、协同刺激分子（CD80、CD86）、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）表达上调。刺激T细胞增殖的能力增强。2.巨噬细胞（macrophage,MФ）由血液中的单核细胞分化而来。具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞）。可通过三种方式摄取抗原。不能活化未致敏T细胞。静止状态几乎不表达MHC和协同刺激分子。3.B细胞主要加工和递呈可溶性抗原。通过两种方式摄取抗原：胞饮、受体介导通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。组成性表达MHCII类分子，但不表达协同刺激分子。三、抗原加工和递呈的途径经典途径：MHCⅠ类分子递呈内源性Ag----CD8+TMHCⅡ类分子递呈外源性Ag------CD4+T非经典途径-----交叉致敏脂类抗原的CD1分子提呈途径

（一）外源性抗原的加工递呈又称为MHCⅡ类途径。分为抗原的摄取、加工、MHCⅡ类分子的合成与转运、MHCⅡ类分子荷肽、递呈几个阶段。1.外源性抗原的摄取通过胞吞外源性抗原由细胞外进入细胞内，形成内体。内体：胞吞的抗原被质膜包围形成的空泡，是外源性抗原加工的场所。内体经历早期、中期、晚期内体几个阶段，逐渐成熟，最终与溶酶体融合。2.外源性抗原的加工外源性抗原在内体的酸性环境和各种组织蛋白酶的作用下被降解成适于与MHCⅡ类分子结合的肽。3.MHCⅡ类分子的生物合成和转运合成场所：粗面内质网α/β二聚体与Ii链结合，形成Ii3α3β3Ii链：Ia分子相关的不变链（Ia-associatedinvariantchain,Ii链）CLIP：Ii链中81-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有MHCⅡ类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合，称为Ⅱ类分子结合的不变肽链（classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)Ii链的作用：帮助II类分子折叠和装配阻止II类分子与ER中新合成的肽或内源性抗原肽结合引导II类分子进入内体4.MHCⅡ类分子荷肽荷肽：MHC分子与抗原肽结合的过程，在MⅡC和CⅡV中进行。MⅡC和CⅡV：MⅡC即MHCⅡ类区室（MHCclassⅡcompartment)，CⅡV即含MHCⅡ类分子的空泡（MHCclassⅡ-cintainingvesicles),是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的内体。

MHCⅡ类分子荷肽过程：（1）蛋白水解酶降解Ii链，CLIP与II类分子结合。（2）HLA-DM分子与HLAII-CLIP复合物结合。（3）CLIP脱离抗原结合槽，抗原结合槽处于开放状态。（4）具有合适锚定基的高亲和力外源性抗原肽进入抗原结合槽，HLA-DM解离。5.外源性抗原的递呈通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，外源性抗原肽-II类分子表达于APC表面，供CD4+T细胞识别。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessing1005075250%ofmax.Tcellresponse10-110-210-3Antigen

gml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponseProteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpHActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessingNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchainInvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplexApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite.ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIPEndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvar