第05章临床研究的基本原则与方法

第五章临床研究的基本原则与方法

一、回顾与现状临床医学的进步来自于医学研究的发展。1543年《人体结构》一书问世，为现代医学发展奠定了第一块基石。1858年《细胞病理学》一书又使医学进入细胞水平。1931年电镜的发明，使医学进入亚细胞水平。1949年，第一个分子病（镰形RBC性贫血）——分子水平。

由于临床医学研究水平的提高，使人类平均寿命延长（35~70岁），婴儿死亡率下降（20%~31.4%），疾病谱和死亡谱已接近发达国家（心脑血管病，肿瘤）。经过努力，使其发病率和死亡率明显下降，在流行病学研究中取得了较大成果，首次明确了高血压，肥胖，吸烟等危险因素与发病的内在关系。冠心病治疗技术进展较快，证实了尿激酶溶栓治疗急性心肌梗死效果好于蛇毒去纤酶；冠心病的介入性治疗，治疗后再狭窄的预防研究等已接近国际先进水平。

全球死于恶性肿瘤约700万，我国130万（在城乡死因中占第二位。经过多年攻关，恶性肿瘤研究取得了重要进展，如食管癌、鼻咽癌、肝癌等，已经能掌握它们的发生，发展及流行规律，早诊早治中西医结合等，治愈率大提高，发病率和死亡率大大降低，食道癌防治研究接近整体突破，肝癌5年生存率达35.4%，优于国外。我国临床医学取得了较大成绩，但面临着挑战，与国际水平至少相差10~15年。二、选题立项的原则、要求、程序和课题经费来源（一）原则

科研课题选择是研究过程的起点，是贯穿于全部科研过程的主题思想，是科研工作基本内容和目标的高度概括。为了降低科研风险性，提高把握性，科学性，增加成功率，须遵循“五性”原则：

1、科学性以被实践证明的科学理论为指导，符合客观规律和逻辑性。2、创新性前人没有解决的问题，包括探索和创造两个连续的过程。探索是创造的前提，创造是探索中的发现与发明，是探索目的的结果和实现，是科研劳动最主要的特征。无探索，无创新不能称为课题，有探索，有创新，但指向不具体也不能算一个完整的科研课题。3、先进性国际，国内，本地区4、可行性（1）主要指标实现的可能性；（2）主要影响因素（主观，客观，技术路线等）5、意义性（科学意义或科学价值）（1）对未来科学的发展，潜在的社会效益，经济效益；（2）社会的经济科学技术背景（投资巨大，经济落后区不现实）；（3）社会资源背景（得天独厚为先）。

（二）基本要求医学科研课题为探索解决一个医学科技问题而提出设想及其依据，设计具体实施方案与措施（一个基本研究单元），这个单元的基本要求有：1、明确具体目标；2、提出的科学设想及其依据；3、设计方案或技术路线；4、必要资源条件（人，财，物力，信息等））探索与创新（--不算科研课题；++指向不具体预想结果不明确；++才为完整题）时间性问题。

（三）基本程序（思维过程与实践，理论准备过程）1、有关科研基金的招标要求卫生部1995年下发了关于“九五国家重大科技项目通知书”指出，临床医学科研重点是疾病防治新技术，新方法的研究，发病率和死亡率高，危害极大疾病，如心脑血管病，肿瘤，老年性痴呆，肝炎，艾滋病，糖尿病，骨质疏松等。项目攻关内容，要求，投标要求，合成期限，选题方式等。2、查阅文献，提出假设

研究对象的历史、现状，发展趋势及存在的问题——描准方向，高起点，不重复。在充分掌握文献资料的基本上，建立设想，假设（假设是在研究工作中对客观事物的假设说明，假设要有一定的科学实验依据；有一定推测性质）。如，冠心病中，血管新生假设（基因治疗，药物治疗等）。潘生丁可抑制腺苷酸脱氢酶，使血浆中腺苷浓度↑，抑制PDE使cAMP↑，促进VEGF（血管内皮生长因子），诱导血管新生过程，增加侧支循环40%，心肌内血管分布密度↑；同时，血小板聚集↓，有利于心肌供血供氧。科研的过程就是提出假设，验证假设，得出其不意结论的过程。3、确定课题，科研设计（1）专业设计（总构想）：①目的意义；②独创性及其水平；③可行性及其预期结果；④实用性及其可能效益。（2）实验设计：①可重复性；②高效性，可靠性；③样品间可比性；④结果的准确性。（四）医学研究分类1、按研究方法：（1）回顾性研究；（2）前瞻性研究（对新药，新治疗方法，新治疗方案）；（3）实验研究（除实验室研究外，还包括现场，临床的试点性研究）。2、按科技活动类型：（1）基础研究（探索未知，解决理论问题，结果是新观点新信息（未知因素多，难度大，周期长，研究手段要求高）；（2）应用研究（临床研究多为此研究，对某一个问题的探讨并提出解决问题的方案，方法。一般周期比上者短，成功率较高；（3）开发研究产品性物质。（五）投资渠道

1、国家医学科学攻关（防治的技术与手段）；

2、“863”计划中生物技术领域（产品为龙头）；3、国家自然科学基金（基础与应用基础）；

4、攀登计划（重大基础研究）；

5、火炬计划（成果开发成产品，生产、销售，出口创汇）；

6、卫生部研究基金；卫生部优秀青年科技人才专项科研基金；

7、中管局研究基金；

8、其他：国务院其他部委、省，自治区及各单位科学基金等。

三、临床科研的基本内容与方法（一）基本内容1、病因；2、临床疗效；3、预后；4、诊断；5、药物研究与评价；6、临床研究中常见的偏倚及防止方法；7、临床科研统计学。（二）临床疗效研究的具体内容1、新药的临床疗效评价来源于基础医学的研究，临床验证；2、新疗法的临床疗效评价来源于临床实践观察和人体外研究的治疗措施，人与动物有别；3、几种疗法的比较评价如“急白”的治疗：化疗、中药疗，免疫疗；化疗+中药；化疗+中药+免疫疗等。（三）临床疗效研究的设计方案

1、随机对照试验分试验组和对照组；

2、自身对照试验分两个阶段；

3、交叉试验；

4、序贯试验；

5、历史性回顾试验（四）临床疗效研究的试验设计与方法1、研究对象的选择；2、设立对照组；3、样本大小；4、随机分组；5、盲法试验单盲试验双盲