2023年晚期胃食管癌免疫和靶向诊疗指南解读

2023年

晚期胃食管癌免疫和靶向诊疗指南解读作者：认真review

美国临床肿瘤学会ASCO指南概述-指南制定目的一线治疗问题一建议一建议二建议三建议四对建议一至四的整体解读及限制说明问题二建议一二线或三线治疗问题三建议一建议二CONTENTS2指南制定目的指南为晚期胃食管癌诊疗的医务工作者试图解决以下两个问题301概述4

胃食管癌是胃癌、食管癌以及胃食管交界处（GEJ）癌的统称，其发病例数和死亡例数均居恶性肿瘤前列，是全世界最为普遍的消化系统恶性肿瘤之一。靶向治疗和免疫治疗是晚期恶性肿瘤的重要治疗手段，近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）召集了多学科专家小组，在519项研究中筛选出18项II或III期随机对照试验，以此为基础发布了首个指导晚期胃食管癌免疫治疗和靶向治疗的诊疗指南，旨在为晚期胃食管癌患者提供更多基于循证医学证据的治疗建议。5指南制定的目的该指南以参与晚期胃食管癌诊疗的医务工作者为受众目标，主要试图解决以下两个问题：对于HER2阴性且PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）或联合阳性评分（CPS）≥1、≥5或≥10的患者群，是否推荐免疫治疗联合化疗作为一线治疗；对于HER2阳性患者群，是否推荐将靶向治疗联合化疗作为一线治疗？01问题一是否推荐将免疫治疗或靶向治疗作为晚期胃食管癌的二线或三线治疗？02问题二一线治疗基于以上两个问题，专家组提出7点建议，并进行了临床解读。602对于HER2阴性且PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）或联合阳性评分（CPS）≥1、≥5或≥10的患者群，是否推荐免疫治疗联合化疗作为一线治疗？问题（一）问题（一）建议18对于HER2阴性且PD-L1CPS≥5的胃腺癌患者，推荐将纳武利尤单抗联合氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗。对于HER2阴性且PD-L1CPS为1-5分的胃腺癌患者，可酌情考虑将纳武利尤单抗联合氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗。对于HER2阴性且PD-L1CPS为0分的胃腺癌患者，推荐将氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗，不联用纳武利尤单抗。问题（一）建议限制声明证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊中等强问题（一）建议19问题（1）

对于CPS≥5的患者，与单独使用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著提升胃腺癌患者的总生存（OS）。此外，对于CheckMate649中的所有患者，PD-L1CPS临界值为5与治疗组的OS和无进展生存期（PFS）之间存在显著的相关性。基于这些现有数据，专家组建议对PD-L1CPS≥5的胃腺癌患者应用纳武利尤单抗联合化疗。

在PD-L1CPS≥1的患者中同样可观察到生存获益，然而专家组认为这一获益基于PD-L1CPS较高患者的OS优势，且PD-L1表达水平（临界值为1）与治疗获益的相关性并不显著。不建议将CPS临界值为1作为该建议的应用筛选标准，然而对于PD-L1CPS为1-5的胃腺癌患者，可酌情考虑在化疗的基础上联用纳武利尤单抗。不推荐将纳武利尤单抗应用于PD-L1CPS为0分的胃腺癌患者。临床解读问题（一）建议210对于HER2阴性的食管腺癌或GEJ腺癌患者，推荐将纳武利尤单抗（PD-L1CPS≥5）或帕博利珠单抗（PD-L1CPS≥10）联合氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗。对于HER2阴性的食管腺癌或GEJ腺癌，可视情况将纳武利尤单抗联合氟嘧啶和铂类化疗作为PD-L1CPS为1-5分患者的一线治疗，将帕博利珠单抗联合氟嘧啶和铂类化疗作为PD-L1CPS为1-10分患者的一线治疗。对于HER2阴性且PD-L1CPS为0分或PD-L1TPS为0%的胃腺癌患者，推荐将氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗，不联用PD-1抑制剂。问题（一）建议限制声明证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊低强问题（一）建议211问题（1）

在CheckMate649研究中，对于食管腺癌或GEJ腺癌患者，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗存在显著的OS获益趋势。加之前文所述CPS≥5总人群的PFS和OS获益，以及治疗与CPS临界值（是否≥5）之间的相关性，基于CheckMate649研究纳入的食管腺癌和GEJ腺癌患者比例较小的情况，专家组对PD-L1CPS≥5的食管腺癌或GEJ腺癌患者应用纳武利尤单抗联合化疗提出了弱建议。

KEYNOTE-590研究的亚组分析显示，PD-L1CPS≥10的食管腺癌或Siewert1型GEJ腺癌患者存在显著的PFS获益，然而OS获益情况尚未明确，且该研究纳入的的患者数量较少，这影响了证据的质量。基于这些数据，专家组对PD-L1CPS≥10的食管腺癌或GEJ腺癌患者应用帕博利珠单抗联合化疗提出了弱建议。临床解读问题（一）建议312对于HER2阴性且PD-L1CPS≥10的食管鳞癌患者，推荐将帕博利珠单抗联合氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗。证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊高强问题（一）建议413

对于HER2阴性且PD-L1TPS≥1%的食管鳞癌患者，推荐将纳武利尤单抗联合氟嘧啶和铂类化疗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为一线治疗。证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊高强CheckMate648的初步分析显示，数据支持建议1.4在HER2阴性且PD-L1TPS≥1%的食管鳞癌患者中的应用。其他针对该研究的探索性分析发现，三个治疗组中，91%的患者表现为PD-L1CPS≥1。因此，若TPS不可用，CPS≥1可作为治疗决策的参考临界值。限制声明针对建议1.1-1.4的限制声明14建议1.1-1.4中的PD-L1表达水平临界值基于所纳入研究的亚组分析。因尚未对所有可能的临界值进行评估，因此最佳的PD-L1临界值尚属未知。另有几项研究提示了PD-1抑制剂联合化疗对比安慰剂联合化疗的疗效，然而这些治疗方案目前尚未获得美国食品药品监督管理局的批准。针对建议1.1-1.4的临床解读15

在食管鳞癌患者中，对于PD-L1TPS≥1%的患者，纳武利尤单抗联合化疗具有显著获益；对于PD-L1CPS≥10的患者，帕博利珠单抗联合化疗具有显著获益。KEYNOTE-590的亚组分析显示，PD-L1CPS临界值为10时，方案疗效与患者的OS和PFS之间存在显著相关性，这可作为食管鳞癌患者应用帕博利珠单抗联合化疗时的可参考临界值。

此外，专家组也推荐PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗作为PD-L1CPS≥1的食管鳞癌患者的治疗选择，这一推荐基于该方案与单纯化疗相比时的患者OS获益。

最后，一项关于帕博利珠单抗单药的研究表明，对于PD-L1CPS≥1的患者，帕博利珠单抗单药的OS表现非劣效于化疗，但与患者PFS降低有关。这一差异可能与免疫检查点抑制剂的应用对后续治疗有效性的影响相关，因此尽管帕博利珠单抗单药的不良事件发生率更低，但目前的证据尚不支持患者应用帕博利珠单抗单药治疗。

另外，还有其他针对食管鳞癌患者的药物与研究由于未经FDA批准等原因未纳入分析，包括信迪利单抗（ORIENT-16研究）、特瑞普利单抗（JUPITER-06研究）和卡瑞利珠单抗（ESCORT-1st研究）。对于HER2阳性患者群，是否推荐将靶向治疗联合化疗作为一线治疗？问题（二）问题（二）建议117对于HER2阳性且既往未经治疗的不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，推荐将曲妥珠单抗及帕博利珠单抗联合氟嘧啶和铂类化疗作为一线治疗。曲妥珠单抗及帕博利珠单抗联合化疗方案主要基于KEYNOTE-811研究，其中期分析显示该研究纳入的264例患者存在疗效获益。专家组建议等待该研究OS和PFS的最终分析。在KEYNOTE-811研究中，HER2阳性被定义为免疫组化3+，或者免疫组化2+且原位杂交呈阳性。无论患者CPS和TPS评分如何，建议1.5均适用。然而专家小组指出，在KEYNOTE-811研究中，87%的患者PD-L1CPS≥1。问题（二）建议限制声明证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊低强问题（二）建议118问题（二）专家组一致认为，基于ToGA研究，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗。KEYNOTE-811的中期数据提示，联用帕博利珠单抗可显著改善患者的客观缓解率（ORR），基于这一结果，专家组给出了建议1.5。在KEYNOTE-811研究中，原位杂交阳性被定义为HER2拷贝数与CEP17信号数的比值为2.0，如果HER2拷贝数>6，则<2.0的比值也被认为呈阳性。由于现有数据提示该方案可带来显著的疗效获益，且不良事件发生情况不存在差异，因此目前专家组强烈建议患者应用这一治疗方案，在KEYNOTE-811的进一步分析数据披露后，专家组会更新这一建议。临床解读二线或三线治疗1903是否推荐将免疫治疗或靶向治疗作为晚期胃食管癌的二线或三线治疗？问题（三）问题（三）建议121对于一线治疗后疾病发生进展的晚期胃食管腺癌或GEJ腺癌患者，推荐应用雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案。虽然未纳入本次分析，但曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）可应用于二线治疗进展后的胃腺癌或GEJ腺癌患者。问题（三）建议限制声明证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊中等强问题（三）建议122问题（三）专家组指出，建议2.1主要基于2014年RAINBOW研究公布的结果，当时患者的一线治疗尚未普遍应用免疫治疗。目前有研究正在探索雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期食管鳞癌患者二线治疗中的应用。综合分析显示，对于PD-L1CPS≥1的患者，帕博利珠单抗二线治疗未显示OS或PFS的获益，因此专家组未做相关推荐。临床解读问题（三）建议123对于一线治疗后疾病发生进展的HER2阳性胃腺癌或GEJ腺癌患者，推荐应用trastuzumabderuxtecan（T-DXd）。尽管支持建议2.2的关键性研究中纳入了接受三线治疗的患者，但该方案已经FDA获批用于二线及后线治疗。问题（三）建议注意事项证据类型证据质量推荐强度循证，利大于弊中等强问题（三）建议124问题（三）

一项II期非随机Destiny-Gastric02研究提示，患者应用T-DXd的ORR为38%，3.8%的患者实现完全缓解。FDA已批准T-DXd在HER2阳性胃腺癌或GEJ腺癌二线及后线治疗中的适应证，然而Destiny-Gastric01研究评估的是该方案在三线治疗中的应用，因此专家组建议，在应用这一治疗方案时，应共同讨论决策，并综合考虑患者的耐受性和体能状态等因素。

全球性随机对照试验ATTRACTION-2研究针对至少经既往两线治疗后进