羟氯喹的临床应用与眼损害

羟氯喹的临床应用与眼损害

氨基丙烯酸酯（hcq）是一种具有四-氨基丙烯酸的抗癫痫药物，也是一种独特的抗旱药物。1944年人工合成,1955年被用于治疗SLE,自20世纪70年代起在国外已逐渐取代氯喹用于治疗风湿性疾病和光线性皮肤病等。随着对其作用机制的深入研究,羟氯喹的应用范围逐渐扩大。由于其良好的安全性和可靠性,羟氯喹正越来越广泛地应用于多种皮肤病的治疗。以下就羟氯喹在皮肤病治疗中的应用作一综述。1执行机制1.1羟氯喹抑制剂的作用机制细胞内的酸性环境是处理抗原蛋白,并使之与Ⅱ类主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)的α和β链结合的必须条件,而羟氯喹可使细胞内的pH值提高1-2个指数,因此抑制了抗原肽-MHC蛋白复合物的形成,后者又是刺激CD4+细胞所必需的,从而导致针对自身抗原肽的免疫反应性降低。羟氯喹还能减少细胞因子白介素(IL)-2等的释放,从而抑制T淋巴细胞的活性,通过抑制免疫反应的各个途径发挥免疫抑制作用。在抑制自身免疫反应的同时,并不危害机体对外来细菌或病毒抗原的免疫反应。1.2抗炎及抗炎作用羟氯喹能阻止单核细胞和T细胞释放IL-1、IL-6,抑制磷酸酯酶A2,稳定溶酶体膜,抑制酶的活性,继而抑制由此引起的炎症递质的激活;同时能抑制肥大细胞释放组胺,减少白细胞的趋化性,降低中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的趋化性以及中性粒细胞的吞噬作用,从而发挥抗炎作用。通过干扰蛋白质的合成,在敏感的细胞中抑制DNA的复制及RNA的转录,从而具有抗增生作用;具有抗癌和抗诱变性,因此它能抑制肿瘤的发生和病毒的复制。1.3减轻光栅性嘴唇羟氯喹在体内浓集,与黑素体结合后沉积在皮肤中形成复合物,吸收紫外线,阻断UVA及UVB所致的光敏,增强患者对紫外线的耐受性。抗紫外线的保护作用不仅是滤光和遮光,而且是抑制紫外线诱发的炎症反应,抑制皮肤受紫外线照射后所出现的DNA变性、胸腺嘧啶二聚体及抗DNA抗体的形成。从而发挥日光保护作用,减轻光敏性皮疹。足够资料证明羟氯喹减少紫外线诱发的反应,包括光敏及正常个体。1.4抗高血压作用羟氯喹能通过对浆膜受体的蛋白溶解作用或通过抑制内源性胆固醇酯的水解作用,对抗泼尼松引起的血脂升高。1.5抗高血压形成羟氯喹能阻断血小板聚集和黏附,并减低血栓栓子的大小,但不延长出血时间。2代谢途径和副作用2.1肝脏胰腺及肝脏功能15%是肝脏胰腺代谢,则从肾代谢,则从肾保肝功能以减少肝功能羟氯喹为水溶性药物,口服后胃肠道充分吸收,生物利用度70%左右,2～4h达峰值,半衰期30～40d,其中50%经肝脏代谢,42%经肾脏代谢,排泄较慢,25%～50%以原型从肾脏排泄,可通过胎盘及乳汁。羟氯喹结合并排泄了肝中大量的铁,并在肝细胞内结合了卟啉,该复合物水溶性增加,导致从尿中排泄增加。长期服用时组织如表皮浓度远远高于血浆浓度,有蓄积作用,特别容易蓄积在有黑素存在的虹膜和脉络膜内。2.2视网膜病变的并发症和安全性不良反应包括:①一般不良反应:胃肠道反应、瘙痒等;皮肤色素沉着、剥脱性皮炎、离心性环形红斑;骨骼肌流感样的肌肉酸痛或疼痛;头痛、神经质和失眠;②眼损害,也是最主要的损害,如复视、角膜炎、视网膜病等;③血液系统损害,如再生障碍性贫血、白细胞减少、肝毒性等。一般不良反应约见于10%的羟氯喹治疗者。处理方法是暂停药72h,然后以半量继续再用,部分患者还可在数周内缓慢将剂量加到全量,另一部分患者则只能耐受半量。将每日药量分2次口服可减少不良反应发生。若皮疹为荨麻疹或苔藓样皮疹,必须停药。羟氯喹眼部损害主要包括视网膜病变、角膜沉积、眼调节反射障碍、黄斑前病变等,第1种为不可逆性病变,后3种为可逆性病变。眼损害是限制羟氯喹临床使用的重要原因。其中视网膜病变是主要和较严重的不良反应。国外有多篇报道指出,羟氯喹的眼部损伤发生率为0.08%～5%,其中多数于停药后恢复。其机制与色素在视网膜的沉积有关。患者出现视网膜损害的平均用药时间为7年。羟氯喹60%通过肝肾途径排出体外,药物可在肝肾功能不全者体内蓄积,从而增加视网膜病变风险;年龄>60岁患者因视网膜色素上皮功能失调导致药物清除率降低而蓄积增加。因此,剂量、给药时间、肥胖、肝肾功能不全和老年均是视网膜病变的危险因素。有报道指出视网膜病的发生与抗疟药物的剂量有关。不仅与累积剂量,更是与每日每公斤体重的剂量有关。研究表明若HCQ的用量<6.5mg/(kg·d),最大剂量<400mg/d,则出现眼毒性的可能性很小。症状性视网膜病变的发生率<0.5%,并且主要是见于持续用药10年以上者。用药剂量>6.5mg/(kg·d),视网膜病变的发生率呈增加趋势。公认的安全累积剂量为100g,出现严重不可逆眼部损害者累积剂量多已达到200～300g,当累积量达到200g后应进行详细全面的检查。西方国家常推荐每日400mg,我们主张每日200mg,6个月后改为200mg,每周2次。因羟氯喹不在脂肪组织中分布,体形肥胖者按实际体重计算给药剂量,则体内羟氯喹的血药浓度升高易致视网膜病变,应推荐按理想体重计算给药量,公式为:男性50kg+2.3kg×(身高-152.4)cm/2.54cm,女性45.5kg+2.3kg×(身高-152.4)cm/2.54cm。服用羟氯喹者有必要定期做眼科检查。一般要求在开始用药前或用药后的30d内应查一次眼科,以后每6个月复查1次。超过推荐剂量或长期用药达10年以上者,应缩短检查间隔期。眼科检查的内容包括视野、视力、辨色力、眼底检查等。如果发现视网膜的毒性表现,应立即停药,因为停药后的一段时期内视网膜的毒性病变还会继续发展,不能等到患者出现临床症状才停药。如果患者仅出现轻度的非视网膜的眼毒性,可不必停药。3皮肤治疗3.1红旗3.1.1治疗dle的临床疗效羟氯喹主要对DLE皮肤症状及炎症性关节症状最有效。DLE对外用和皮损内注射糖皮质激素(以下简称激素)无效,且皮损呈进行性发展具有破坏性时;或皮损仅局限于眼睑部而不宜用其他方法治疗时,可选用羟氯喹。本药对DLE效果肯定,不仅临床表现进步,而且免疫病理变化亦改善。治疗DLE(其中包括口腔DLE)总有效率高达80.6%。此外,治疗2例儿童深在性狼疮(LP)获得痊愈。3.1.2sle的治疗大量研究表明,羟氯喹治疗轻度SLE的效果更好,特别是对长期用药的患者。早期使用羟氯喹可以防止SLE的系统损害。稳定期SLE患者如继续以羟氯喹治疗可以使病情稳定。羟氯喹通常用于治疗与狼疮相关的关节疼痛和肿胀、皮疹、疲倦等若干临床表现或药物并发症。主要用于治疗活动性的、无严重内脏损害的SLE。它能保护轻型SLE,防止其发展为内脏损害;改善SLE的干燥症;防止抗磷脂抗体阳性的SLE患者的血栓病;对于激素减量困难的患者,有助于防止激素减量引起的病情反跳,并能减低激素治疗所致的高脂血症、高血糖、动脉硬化和血栓形成的危险性。特别适用于:①皮肤盘状红斑、蝶形红斑、黏膜溃疡和脱发;②关节疼痛和关节炎;③主观性的中枢神经系统症状:疲劳和认知能力下降;④浆膜炎:轻度的胸膜炎和心包炎;⑤血液系统:轻度贫血和白细胞减少。与激素合用可减低激素剂量甚至停用激素。吗替麦考酚酯治疗膜性狼疮肾炎中加入羟氯喹,有助于肾炎完全缓解。有研究提出羟氯喹应该成为膜性狼疮肾炎常规治疗方案的组成部分,狼疮肾炎患者应当维持羟氯喹的治疗。Hughes等在《柳叶刀》杂志撰文推荐羟氯喹作为SLE治疗的基础用药。2003年发表的中华医学会风湿病学分会《系统性红斑狼疮治疗指南》以及2007年发表的欧洲风湿联盟(EULAR)专家共识均将羟氯喹推荐为SLE的主要治疗药物。同时,还有不少研究发现,羟氯喹对妊娠期妇女和胎儿安全,而且可以控制病情、防止复发。目前羟氯喹在美国食品和药品管理局(FDA)的怀孕等级为C,即没有观察到对孕妇及胎儿有损害。表明羟氯喹可能是SLE患者妊娠期可选用的安全药物。3.1.3其他羟氯喹常用作亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)的首选药物。羟氯喹单独或与皮质激素联用治疗狼疮性脂膜炎,效果满意。3.2甲氨蝶呤属抗杂药治疗ra在传统治疗RA的疾病缓解抗风湿药中,羟氯喹疗效与青霉胺、金制剂、硫唑嘌呤等相似,而不良反应更小,所以在风险/效益比值方面更优。在传统治疗RA的金字塔模式中,它被列于疾病缓解抗风湿药之首选。进入20世纪90年代以来,甲氨蝶呤对RA的疗效受到肯定,不少学者主张将其作为治疗RA的一线药,但抗疟药治疗RA仍受重视。有研究显示,抗疟药不但与甲氨蝶呤有协同作用,而且可减低后者的肝毒性。所以,甲氨蝶呤+羟氯喹为目前国外治疗RA常用的联合治疗方案之一。3.3肌炎无效标准羟氯喹能使皮肌炎患者的皮疹消退,但对肌炎无效。羟氯喹联合激素治疗皮肌炎,皮疹消退的速度及患者的耐受性优于单纯用激素组,且激素用量小,减量快。3.4治疗嘴唇激素依赖wfb的药物治疗羟氯喹治疗面部激素依赖性皮炎的机制不清,可能与其抑制炎症递质及增加皮肤对长波紫外线(UVA)的耐受性、控制紫外线诱发的炎症反应有关。同样采用了硼酸湿敷、润肤霜外用,马晓文等应用羟氯喹每日200～300mg口服,共计6周治疗面部激素依赖性皮炎41例,其临床有效率、起效时间、基愈时间均优于对照组(应用抗组胺药物和维生素C口服),尤其在控制戒断激素后及终止治疗后出现的反跳现象方面显示出羟氯喹的优势。该研究中应用羟氯喹剂量较小,时间较短,仅4例感轻微恶心、腹部不适,发生于用药后1～2周,未终止治疗,未发生严重的药物不良反应。3.5羟氯喹治疗多形性案氯喹对该病有效,而羟氯喹的眼毒性较轻更适合于重复(每年6～8月份)治疗。Murphy等推荐采用羟氯喹治疗多形性日光疹。主要指征是对遮光剂无效和预防性中波或长波紫外线疗法无效或不适宜时。最好在增加光照前几日服用400mg/d,症状控制后减为200mg/d,总剂量不超过100g。3.6治疗慢性光化性皮炎的疗效国内近期应用羟氯喹治疗慢性光化性皮炎取得了较好的效果,其作用机制为免疫调节作用、抗炎、抗增生作用及日光保护作用。国外尚未见相关研究。阎春林等采用羟氯喹治疗光线性皮肤病,给予患者羟氯喹400mg/d,连服4周,然后剂量减为200mg/d,继续服用4～12周,多形性日光疹显效率为26.1%,慢性光化性皮炎显效率为4.7%。研究表明,羟氯喹对慢性光化性皮炎和多形性日光疹均有一定疗效,对后者的疗效尤为显著。慢性光化性皮炎治疗有效的多为病情较轻、病程较短、皮损浸润程度较轻的患者,常需治疗4周以后起效。治疗过程中出现轻度恶心,但未影响整个治疗过程。所有患者无视觉异常主诉,由于患者用药累积剂量均<30g,远小于公认眼科安全累积剂量的100g,因此未进行眼科检查。对用药时间较长的患者进行了血常规和肝功能检查,均未见异常。农祥等采用羟氯喹联合抗组胺药物、激素及遮光剂外用治疗CAD,羟氯喹服用4周后剂量减为100mg,每日2次口服,服用8周;同时给予氯雷他定10mg/d口服,丙酸倍氯米松软膏和复方氧化锌软膏每日2次外用,获得较好疗效,有效率达75.6%,明显高于阎春林等单用羟氯喹治疗CAD的疗效。本组患者治疗12周羟氯喹的累积量仅为22.4g,远远小于安全累积量。马晓文和高乃文采用羟氯喹治疗光线性皮肤病。予羟氯喹400mg/d,分2次口服,连续用药4周,然后减量至200mg/d,继续口服4～12周。治疗12周时,慢性光化性皮炎总有效率为76.9%。研究表明,羟氯喹治疗慢性光化性皮炎有一定疗效,联合抗组胺药物、激素及遮光剂较单用羟氯喹疗效更确切。3.7并发症及其预防羟氯喹可部分改善原发性干燥综合征患者口眼干、关节痛的主观症状;可降低免疫球蛋白、类风湿因子。对迟发性卟啉病(PCT),其作用机制是基于此药对肝脏卟啉的代谢作用,能使PCT患者尿中卟啉水平迅速降低,在治疗的同时,要禁止饮酒,禁止补充雌激素和铁剂。对假性淋巴瘤(此病光照可加重)、播散性环状肉芽肿、Meischer肉芽肿、大疱性表皮松解症、慢性萎缩性肢端皮炎、硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、特发性脂膜炎、结节病、皮肤隐球菌病、皮肤利什曼病以及DNA自身敏感性反应、日光性荨麻疹、硬皮病均有一定疗效,同时还可抑制受HIV病毒感染的免疫反应。对网状红性黏蛋白综合征偶尔有效。对光敏性银屑病有效。光暴露区皮损消退早而快,肘和头皮部皮损常无变化。但因为可使银屑病性关节炎发生银屑病皮损恶化,亦可诱发银屑病性红皮病和脓疱性