第9章抗过敏药及抗溃疡药

第9章抗过敏药及抗溃疡药过敏反应是一种变态免疫反应，是由于过敏原再次进入机体引起的抗原-抗体结合反应。在体液性免疫中，释放出组胺(Histamine)、白三烯、缓激肽、5-羟色胺（5-HT）等。效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克。过敏反应组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质。组胺受体H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌。组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，支气管平滑肌收缩，导致呼吸困难。H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加。H3受体，主要分布在中枢神经系统，参与血压、心率和体温的控制。H4存在于免疫器官和造血细胞。

抗过敏药抗溃疡药H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物9.1抗过敏药过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（CromolynSodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物。

白三烯拮抗剂以及缓激肽拮抗剂。白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。缓激肽（Bradykinin），是一个直链状的九肽，可引发出广泛病理反应：包括炎症、过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂。缓激肽受体拮抗剂正在发展中的抗炎症、治疗哮喘的药物。9.1.1H1–受体拮抗剂的发展、分类和常用药物1910年，发现组胺引起的肌体变化与变态反应的症状相似，启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应（瘙痒、接触性皮炎、过敏性哮喘和休克等。哌罗克生：1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。H1受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链早期第一代抗组胺药由于脂溶性较高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和中枢镇静副作用。另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。80年代后第二代抗组胺药选择性高，无镇静作用。

Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环X为C，N，O等电子等排体尾部可以是开链叔胺（多为二甲氨基），也可以是环状叔胺X与N之间常见2个C原子结构通式：化学结构分类乙二胺类Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’为甲基抗组胺作用弱于其他结构类型，具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱。芬苯扎胺，phenbezamine氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，S构型体的活性通常高于R构型体。第二代氨基醚类，卡比沙明、氯马司汀等，非镇静。结构修饰

1、苯环对位引入取代基2、吡啶代替苯环该类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强、起效快，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以RR和RS型活性高。临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎、湿疹、支气管哮喘。次甲基上引入甲基2-（N-甲基吡咯烷基）3、次甲基上引入甲基，二甲氨基为四氢吡咯烷基取代），得氯马斯汀盐酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride)化学名：N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐9.1.1.3丙胺类与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱。第二代，不饱和类似物N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为消旋体马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

作用对组胺H1受体的阻断作用强且持久，中枢抑制弱，抗胆碱作用弱。临床主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯汀（acrivastineting）活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍阿伐斯汀（Acrivastine）：引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断H1受体的作用更强。E型异构体的活性大大高于Z型体。9.1.1.4三环类将两个芳环通过桥如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相连，即三环类。这类药物往往还有其它药理作用。当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类当N被CH=CH替代以-CH=CH-(与S相似)扩环，氮侧链改为哌啶，并以双键与侧链相连，得赛庚定，抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。盐酸赛庚啶（CyproheptadineHydrochloride）化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Azatadine）再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯成氯雷他定，为强效选择性H1受体拮抗剂。没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。氯雷他定loratadine4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯9.1.1.5哌嗪类将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐上市。高效、低毒、长效，无中枢作用成为哌嗪类的代表性药物。盐酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。是安定药羟嗪的主要代谢物。9.1.1.6哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）

新型抗组胺药优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性缺点：心脏毒性。咪唑斯汀除外特非那定（敏迪）第一个上市，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。

体内代谢物非索非那定已上市。代谢产物去甲阿司咪唑和诺阿司咪唑都有抗组胺作用，后者对H1受体的选择性很高，作用强度为阿司咪唑的40倍，已上市。因心脏毒性于1999年撤消。咪唑斯汀Mizolastine

2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮咪唑斯汀（Mizolastine）1998年上市，国内名皿治林（Mizollen）。目前尚未表现出心脏毒性优点不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。9.1.2H1受体拮抗剂的构效关系1．H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以上基本结构，

Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。H1受体拮抗剂的结构专一性很低．芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．2.许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。活性右旋体大于左旋体，反式大于顺式。以80年代为界限，分为第一代和第二代增加药物的极性改善中枢抑制的副作用增加与H1受体的亲和力，增加受体选择性氯马斯汀（氨基醚类）、阿伐斯汀（丙胺类）、氯雷他定（三环类）和西替利嗪（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。阿伐斯汀和西替利嗪是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。氯马斯汀和氯雷他定是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。9.2抗溃疡药9.2.1抗溃疡药的发展、分类和作用机理消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制攻击因子防御因子HP感染胃酸、胃蛋白酶的分泌粘膜的损伤精神、神经、内分泌因素其他：药物、酒精、胆汁溃疡非溃疡

胃溃疡的发病机制幽门螺杆菌抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药抗酸药抗酸药的特点：抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物

H2

受体拮抗剂

质子泵抑制剂抗胆碱能药物的特点抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生。首先要使胃酸分泌减少所需抗胆碱药物的剂量较高，也阻碍了乙酰胆碱对其它受体上的作用，引起类似于口干、沁尿系统停滞和视觉模糊等副作用；抗胆碱能药物大多为季铵盐类结构，口服很难吸收，以致病人不能吸收到有效的剂量。ss由于组胺刺激增加的cAMP作用比钙离子的作用大，所以组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸的作用强；而H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。9.2.2H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作9.2.2.1H2受体拮抗剂的发展情况与常用药物四年研究200多个组胺衍生物具有明显阻断作用，但有部分激动作用阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱咪丁硫脲（布立马胺）：侧链增长为四碳原子；链端换为碱性较弱的甲基硫脲；拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好；但口服活性小。动态构效关系分析τ型π型咪丁硫脲的结构分析组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少两者占优势的质点各不相同研究方向假设：–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链环上的甲基–使环上电子云密度增加甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势

–体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍

–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到

–肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止“我们接到公司的，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基

–减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求关于西咪替丁

西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。

法莫替丁尼扎替丁雷尼替丁呋喃类噻唑类西咪替丁Cimetidine第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%–药物的大部分以原形随尿排出–12小时排除40-50%作用与副作用临床应用：治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发；对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效；中断用药后复发率高，需维持治疗。副作用：与雌激素受体有亲和作用。长期应用男子乳腺发育、性功能障碍；女性溢乳。停药后消失。可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，延缓某些药物的消除（如地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠）雷尼替丁Ranitidine结构特点：将西咪替丁结构中的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环；氰基亚氨基换成硝基次甲基第二个上市的H2-受体拮抗剂N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐呋喃类临床作用与副作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效副作用小等特点。副作用较西咪替丁小

–无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小噻唑类用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对H1受体，M受体，N受体，5－HT受体,α,β受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。1986年问世，作用是西咪替丁的50倍。作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100%碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环中间为易绕曲的四原子链平面的极性基团”1.需要一个与组胺受体相结合的碱性芳杂环或具有碱性取代基的芳环.2.平面、极性的基团；例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。该基团的碱性不可太强。3.上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关，且以含硫原子链为佳。也可以是芳杂环或其他构象限制结构。

9.2.3质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitorH+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。作用最强、选择性高，副作用小。药物发展早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。奥美拉唑Omeprazole5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基亚硫酰基)苯并咪唑商品名洛赛克结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基奥美拉唑