复杂注射剂行业报告：复杂注射剂市场不断发展

内容目录内容目录复杂注射剂介绍 4复杂注射剂简介 4细分领域 6长效缓释制剂 6靶向制剂 7复杂注射剂市场不增长 8医疗市场持续扩大 8复杂注射剂市场不增长 8复杂注射剂市场竞格较好 9微球缓释制剂 10脂质体 复杂注射剂技术壁高 长效微球缓释剂 12长效微晶缓释剂 13脂质体 14行业企业不断加码发保持高竞争力 15投资建议与重点关公司 16圣兆药物 16石药集团 17绿叶制药 17科伦药业 18风险提示 18图表目录图表目录图1.1980-2017年各类先进药物递送系统蓬发展 5图2.长效缓释制剂发展程 6图3.靶向制剂发展历程 8图4.我国医疗卫生人均出 8图5.复杂注射剂市场 9表1.常见复杂注射剂概览 4表2.复杂注射剂临床优势 5表3.不同制剂优势分析 7表4.FDA批准的主要复注射剂概览 10表5.获批的微球释制剂 表6.微球缓释剂制备技术 12表7.各项技术优劣势 13表8.长效微晶缓释剂制技术 14表9.脂质体技术的制备艺 15复杂注射剂介绍复杂注射剂简介随着现代医药制剂技术与制剂工艺的不断更新和完善，很多传统的药物剂型已不能完全满足特殊疾病患者的要求。比如常见的糖尿病及精神分裂症，患者需要长期规律用药，而传统的药物制剂需要患者每日或每周多次用药，容易发生患者漏服、拒服等风险。复杂制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊的体系中，从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布，提高药物安全性和稳定性，达到降低药物毒副作用、降低给药次数、提高利用效率等目的。口服和注射剂型是最常见的药物剂型。相比口服给药，注射给药具有无法替代的优势：一方面，注射剂药物起效快，剂量准确容易控制，药效可靠，生物利用度高；另一方面，注射给药可以避免胃肠道的影响。然而，传统的注射制剂存在诸多缺陷，如给药方便性低，患者必须到院，耗费较多时间和精力，注射给药过程也会带来一定程度的痛苦。针对这些临床痛点，复杂注射剂在剂型上进行升级，目前已有多种新型复杂注射剂，常见类型包括微球、微晶、脂质体、植入给药系统、纳米粒等。表1.常见复杂注射剂概览剂型平均粒径结构构成优点缺点微球

可降解高分子聚合球壳

制备工艺复杂，难以长效缓释，生物可大规模生产，药物释降解，给药简便，具靶向性潜力

放速率难控制，药物不稳定长效缓释，安全性可能发生晶体吞并，微晶 100-1000nm 纳米

高，生物利用率高，成药性高

治疗领域局限性，生产储存条件要求高脂质体 25-1000nm 脂质分层

质体长性 模生产部分类型植入系统尺植入剂

长效缓释，载药量寸稍大，部分非生物高，可达到高靶向与释放系统性

降解性植入系统需手术植入及移除纳米粒

亲水和疏水单体共聚构

靶向性，可与难溶性药物形成复合粒径控制困难成，装载低溶解度物 体数据来源：圣兆药物招股书，同时，近年来，以复杂注射剂为首的先进的给药系统（DDS）在学术界和工业界都得到了广泛的研究。在过去的三十年中，关于新型给药系统的文献数量和临床试验量急剧增加。图1.1980-2017各先药递送统勃展 数据来源：“AComprehensiveMapofFDA-ApprovedPharmaceuticalProducts”HaoZhong,etc.《Pharmaceutics》，复杂注射剂的优点与传统制剂相比，复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布，从而具有独特的临床优势。具体情况具体情况临床优势表2.复杂注射剂临床优势药物药物杂剂新术引入以效改普药物剂的床点提高通物剂安全有、稳的安性有性稳性。如多类分如胰素似的球剂可止物胃定 部失，高物定，同具长性使在体更地挥效多颗给系可避免受体内胃排空速率的影响。度靶向给药生物利用度高节律释药

剂量最佳化。对于需要多次服药以维持血药浓度的药物或者半衰期较短的药物，能有效的减少给药次数，从一日数次到每日、每周甚至每月一次，极大地提高了病人的依从性。靶向制剂如脂质体、纳米粒等能够利用载体将药物通过局部给药或者全身的血液循环，选择性地将药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或者是细胞类结构中，进行靶向治疗，在提高药物生物利用度的同时，降低药物对于其他非靶区器官组织的伤害，尤其在肿瘤治疗药物中具有巨大应用价值。复杂制剂可以避免普通口服给药可能发生的肝首过效应以及胃肠灭活，维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用。同时，与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用，减小给药量。对于有节律性变化的疾病，依据生物节律调整给药剂量和频率，可达到更好的治疗效果。脉冲式释药制剂通过剂型控制释药，按照生物节律需要，调整释药速率，实现脉冲给药。自调式释药系统能够在疾病发作时释放药物，在疾病不发作时不释放或者是尽量少释放药物。方便患者调节用透皮给药系统能通过改变给药面积调节药品剂量，减少个体差异，患者也可以自主用药或自主停药提了利。服液缓给系将剂量物成体剂可根个对量量 的不需进分量其在肠分面大可更地收。数据来源：圣兆药物招股书，细分领域根据释放时间、靶向性细分，复杂注射剂又可以细分为长效缓释制剂、靶向制剂。长效缓释制剂长效缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。通过特制的高分子聚合物材料包裹药物使药物避免被人体器官代谢，来达到提高药物疗效、降低药物副作用、缓和血药浓度波动和减少药物摄入量的目的。目前主流的长效缓释制剂包括微球缓释制剂、微晶缓释制剂和缓释植入剂。相较于普通制剂，长效缓释制剂在长效性、靶向性、生物利用度等多方面展现出明显优势，但由于长效缓释制剂发展历程相对较晚，在生产成本、药物稳定性、载药量等方面仍然存在研发难点。长效释剂展程 数据来源：圣兆药物招股书，长效性及高生物利用度：长效性及高生物利用度：1）微球采用可以生物降解的高分子材料，在身体代谢周期可长达数周2~31262）安全性：1）微球的高分子聚合材料大多是由聚乳酸与聚乳酸-羟基乙酸等有机聚合物构成，其被分解的副产物为水和二氧化碳，对身体无毒无负担。2）相比普通制剂，微球药物可降低突释效应，避免药物在短时间内被大量释放，造成体内血药浓度过高而产生的副作用。微球优势分析制剂技术表3.不同制剂优势分析长效性且高生物利用度：1）微晶药物拥有更大表面积，较大改善难溶性药物的溶解度与溶出速微晶 度。2）大物面增强物目的面附性且制物其身体位散增加药局浓与向，达长缓效。中的pKa4-5II类药与带P-IV植入剂 长效与向特植的释入可开内的收分阶到在标域高浓度药，且治窗期保高物度。数据来源：圣兆药物招股书，靶向制剂靶向剂展程 数据来源：圣兆药物招股书，复杂注射剂市场不断增长医疗市场持续扩大随着医疗卫生体制改革的持续推进，以及居民支付能力、健康意识的日益提升，我国群众的用药可及性不断提高，对疗效、安全性更优的高端制剂的医疗服务需求相应增加。我国医疗卫生人均支出呈逐年增长态势。我国疗生均出 数据来源：弗若斯特沙利文，复杂注射剂市场不断增长制剂创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期，而且可以提高已上市产品的安全性、有效性和依从性。因此，制剂创新已成为药物创新研发的热点。2017202220222832017-202219.9%2025408亿元，2022-202513.0%2030779亿元，2025-203013.8%。复杂射市场 数据来源：弗若斯特沙利文，复杂注射剂市场竞争格局较好表4.FDA批准的主要复杂注射剂概览品种 制剂类型类型销售时长(年)专利到期后首仿出现时间(年)销售峰值 当前主要市场盐酸多柔比星脂质体注脂质体射液迟仿278/ /液 脂质体迟仿液 脂质体迟仿255未达峰欧洲醋酸戈舍瑞林缓释植入植入剂迟仿33611.79亿美元新兴注射用奥曲肽微球微球迟仿24916.5亿美元美国醋酸兰瑞肽缓释注射液微球迟仿15612.03亿欧元美国注射用利培酮微球微球难仿192年未出现15.83亿美元应该美国长效奥氮平注射剂微晶/纳米晶难仿134年未出现50.264亿美元(全剂型)美国之外剂注射亮瑞微球 微球 难仿 33 3年出现 16.46亿元(可美国欧亚能)注射曲瑞微球 微球 难仿 36* 12未现 未达峰可能) 欧洲盐酸立康质注脂质体不能仿 7 美国到,

未达峰 美国射液 内已产棕榈帕哌长注微晶/纳不能仿 13 美国司纷

未达峰 应该国射液 米晶 国内报产布比因质注用脂质体不能仿 美国司纷

未达峰 美国混悬液 国内报产阿立唑效射剂 微晶/纳不能仿 9 美国到期 未达峰 美米晶数据来源：中国医药创新促进会，注：*为法国获批时间，其余均为美国FDA获批时间；销售峰值为可能，由于上市时间太长，未能获得早期数据微球缓释制剂30表5.NMPA获批的微球缓释制剂药物名称适应症 对应品批外公司国内公司注射用醋酸亮丙瑞林微球前列腺癌，子宫肌瘤，子宫内膜异位武田制药（1月制剂症，中枢性性早熟，3月制剂）ER阳性乳腺癌丽珠集团（1月制剂）、博恩特（1月制剂）注射用利培酮微球

精神分裂症及其它各种精神病性状态的明显阳性症状和明显阴性症状

- 注射用醋酸奥曲肽微球

肢端肥大症，胃肠胰神经分肿瘤 诺华药 -注射液艾塞那肽微球注射用醋酸曲普瑞

II型糖尿病 阿斯康 -前列腺癌，性早熟、林/注射用双羟萘酸曲普瑞林

宫肌瘤的治疗

丽珠集团（注射用醋酸曲普瑞林微球）注射用醋酸兰瑞肽注射剂

肢端大，癌益普生 无数据来源：圣兆药物招股书，脂质体脂质体的大规模生产具备较高的壁垒，首先表现在其制备技术给工业化生产带来了一定难度；此外对于某些水溶性药物包封率较低，药物易从脂质粒中渗漏；稳定性差亦是脂质粒商品化过程急需解决的问题，目前的冻干方法可能是延长脂质粒的贮存期的有效途径。目前，全球范围内获批的脂质体药物仍较为有限。复杂注射剂技术壁垒高复杂注射剂行业具有多技术融合、流程复杂、知识密集的特点。自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力。复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间，需要多轮试验和大量数据积累，并履行相关申报审批流程，对企业的综合技术水平要求非常高。在制剂工艺方面，复杂注射剂生产流程复杂，工艺参数繁多且各参数间存在交互影响，药物制剂各项参数指标均达到与标准制剂一致的难度较高。同时，从小试到放大，细微的参数变动也可能导致产品质量结果的大相径庭，使得批量放大生产的难度较高。在设备定制方面，复杂注射剂相关设备个性化程度高，需根据关键工艺和放大生产的要求进行定制开发和不断探索。放大生产过程中的各项参数设定也需要在研究人员投入大量时间与精力进行反复试验的基础上才能确定。在质量研究方面，此类制剂辅料特殊，通常使用PLGA等高分子材料及磷脂等作为辅料，制剂结构和组成均较复杂，往往需要微观表征，因此常规的分析手段一般不适用，需要开发特殊性的样品处理及检测方法，在质量研究与评价方面需要进行大量研究。长效微球缓释剂微球缓释剂制备技术较多，较为成熟的技术可分为溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、静电喷射法、热熔挤出法等。各种制备技术形成的微球在粒径大小、材质以及实际应用方法等方面各有优劣且皆有对应的产品上市。表表6.微球缓释剂制备技术制备技术 介绍制备技术介绍

利用纯化水或有机溶剂溶解药物形成油相，在高速剪切力作用下，与乳化剂聚乙烯醇（W/O（W’）（W/O/W’）喷雾燥法 混合药与合形溶剂再过头溶进入化态进高空气快速挥有溶，雾状态小滴燥化微球最收微球将乳滴化药物搅拌混合在有聚合物的有机溶液中，再向有机溶液中加入相分离试剂（一相分离法静电喷射法

般为有机非溶剂）降低聚合物溶解度用于析出聚合物并包裹药物，最后进行萃取去除有机溶剂和相分离试剂从而固化得到微球热熔出法 将聚物药物液药混合入热挤仪在设温下聚物药物混合液被热挤成状，并迅冷形条固体在碎成球数据来源：圣兆药物招股书，先进性先进性局限性制备技术表7.各项技术优劣势喷雾干燥法

喷头雾化效果不稳定，难以控物损失 球，孔球中微球面粗细不一，高温气流可能导致药物活性损失相分离试剂对微球颗粒大小和

药时间较长相分离法

包封率影响较大，有机溶剂需操作方法简单，适用于批量生产与产要萃取影响成本且不能保证残留

能放大，突释量低静电喷射法

突释较高 大小表光度致高生产步骤需要高温挤出，对热无需使用有机溶剂，生产环节无毒安热熔挤出法

敏药物不适用，且对其他药物的活性成分更为严格

全；产率高，包封率高数据来源：圣兆药物招股书，长效微晶缓释剂Donechnqu将药物作细粉化处理，与沉淀法（cpaonehque，即将药物溶解再进行。。体，而激光破碎技术可以将药物微粒的粗混悬液破碎，形成纳米晶体药物法150~400nm与活塞高压质法 药物历击剪以空穴应减药粒径活塞裂缝质术将物混般较溶解150~400nm激光烧蚀破碎通过激光烧蚀技术，使药物从固体中喷出并形成晶分散法介质研磨法介绍制备技术技术类型表8.长效微晶缓释剂制备技术溶剂-反溶剂沉淀法

将药物溶解于有机溶液中，再与水性介质充分混合，形成水相过饱和溶剂，使药物成核并析出沉淀，最终形成纳米级药物晶体将药物溶解于超临界流体中，即一种拥有特殊物理属性的流体如超临界二氧化碳，其有较低临界温度沉淀法

超临界流体法减压喷雾时，超临界流体将迅速气化使药物结晶。根据不同药物在超临界流体中的溶解度，晶体的析出可45~500nm溶剂蒸发法

数据来源：圣兆药物招股书，脂质体通过超滤方式改变脂质体外溶液药物环境，形成化学梯度，主动载药将脂溶性原辅料溶解于有机溶剂中，例如乙醇、乙醚、甲醇、二氯改变药物的离溶剂注入法先进性局限性原理制备工艺表9.脂质体技术的制备工艺对水溶性药物将脂溶性药物溶于有机溶剂，通过旋蒸方式蒸发溶剂使脂质形成薄

薄膜水化法

径不均匀，通质体悬液。最后进行超声或膜压使

可用于制备多室或大单室脂质体脂质体表面均匀在有磷脂的有机溶剂中加入药物

有机溶剂残

适用于包裹水溶性逆向蒸发法

的水溶液后，进行超声混合形成水留，增加处理强的药物如核酸、油型乳剂，再进行旋蒸挥发有机溶剂，后成质体 成将少量要药水相溶剂加入脂相含

蛋白质等量较高的溶液形成水油初乳，再将水油初乳加入水相含量较高的溶

有机溶剂残

脂质体容积、粒径复乳法

液形成三层水/油/水型复乳，最后留，增加处理较大，适用于多囊通过旋蒸蒸发有机溶剂便得到脂成本质体数据来源：圣兆药物招股书，

脂质体的制备行业企业不断加码研发，保持高竞争力近年来，国家持续推进仿制药质量和疗效一致性评价工作，要求仿制药审评要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。一致性评价原则上应采用体内生物等效性试验的方法。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。相较于普通制剂，影响复杂注射剂理化性质的参数繁多，不同参数间交互影响，难以全面表征和解析，单个参数的差异可能导致产品理化性质与原研参比制剂的显著不同；而且，体外关键属性、药学一致并不等同于体内等效一致，需要充分考虑人体对不同药物吸收速度和吸收程度的差异，开