医药 -新型蛋白降解剂-分子胶专题报告 2023

新型蛋白降解剂——分子胶分子胶（molecularglue）和PROTAC是基于泛素蛋白酶体系统的靶向蛋白质降解技术的主要两种模式。与PROTAC不同的是，分子胶对E3泛素连接酶和靶蛋白具有双配体结构特征，兼具同两个蛋白结合的功能，通过促进两个蛋白发生泛素化，可降解不可成药靶标以及蛋白-蛋白相互作用，具有更高的膜渗透性、更佳的药代动力学特性以及更好的可开发性，是一种极有潜力的药物开发技术。第一个上市的分子胶药物沙利度胺是偶然发现。但随着结构生物学和化合物库筛选等技术的发展，渐渐出现了基于合理设计得到的分子胶。目前FDA已批准了3款分子胶药物，即沙利度胺（Contergan）、来那度胺(Revlimid)和泊马度胺(Pomalyst)，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等疾病，其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。表1.已上市分子胶降解剂来源：凯莱英整理最早获批的分子胶药物是沙利度胺。第二个是BMS的老药来那度胺，获批时被称为“新三大神奇药物”之一，常驻全球肿瘤药“百亿美元榜单”，蝉联多年的小分子销冠。泊马度胺（来那度胺衍生品）2013年获FDA批准上市。图1.已上市分子胶结构来源：BiG生物创新社除去此3个已获批准的分子胶药物以外，目前已有超过20个分子胶药物进入了临床试验阶段，BMS毫无疑问处于该领域的领头地位，其分子胶管线主要来自于2019年对Celgene产品的收购，收获了来那度胺（已上市）、CC-90009、CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管线。紧随其后的包括NurixTherapeutics、C4Therapeutics、卫材制药等，均有分子胶进入临床试验。降解的目标蛋白包括转录因子IKZF1/2/3、RNA结合蛋白RBM39、GSPT1、BTK等。此外，国内的研究也如火如荼，如诺诚健华、标新生物、康朴生物、达歌生物、格博生物等布局的分子胶产品纷纷进入临床。近日，诺诚健华自主研发的新型分子胶靶向蛋白降解剂ICP-490在中国完成了首例受试者给药，与前几代免疫调节剂相比，ICP-490活性显著增强，可以克服前几代免疫调节剂的耐药性，能够通过调节免疫增强多种单抗药物疗效，为临床联用提供了强有力的理论支持，在血液肿瘤领域展现了强劲的潜力；康朴生物分子胶于2022年第四季度公布了1b期较为积极的临床结果，并于2023年4月宣布在美国开展的治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IIa期临床试验，已完成全部患者入组等等。表2.部分在研分子胶来源：凯莱英整理，BiG生物创新社，药渡很多大型制药公司也对分子胶药物赛道十分看好。BMS除了收购Celgene进入分子胶领域外，还加强对外合作。2023年5月，BMS向CRO公司Evotec支付2亿美元，将双方在分子胶领域的合作延长8年；6月，BMS还与一家总部位于维也纳的分子胶公司Proxygen达成总额为5.54亿美元的合作伙伴关系。除此之外，处于临床阶段、具备技术平台底气的分子胶研发企业也正在被多数投资人所青睐，无论这些公司最终能否开发出分子胶药物，它们都已经获得了资本市场的认可。如格博生物，于2022年2月完成了近5000万美元A轮融资，当年8月完成2200万美元A+轮融资，致力于研发全球首创(first-in-class)的新型分子胶药物，以满足患者的临床需求和推动医疗创新；有着独特的分子胶靶向蛋白降解技术平台的达歌生物去年6月完成了2200万美元的A轮融资，用于公司创新药研发管线产品的推进,以及进一步发展公司独特的分子胶蛋白降解药物技术平台。表3.分子胶相关融资事件来源：医药魔方PharmaInvest截至目前，全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，似乎还停留在三大“度胺”那里。国内外企业虽在积极布局，但多数还处于临床阶段。在分子胶药物开发上至今还有很多难题待解，例如缺乏合理的设计策略、难用化学方法直接设计分子胶药物、内在分子机制有待进一步明晰、难打破度胺类药物的局限性、还需要复杂的生物学验证等等。希望随着药物研发技术的不断突破