第10章 间质性肺疾病与

第十章间质性肺疾病与结节病南华大学附属南华医院呼吸内科田科第一节间质性肺疾病概述间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病。200多种疾病。共同特征：临床特征：缓慢进展，渐进性劳力性气促。病理特征：限制性通气功能障碍拌弥散功能降低，低氧血症，最终致呼吸衰竭。X线特征：双肺弥漫性病变，弥漫性肺纤维化，蜂窝肺。ILD是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支持结构病变的一组疾病群,病因近200种。由于多数ILD病变不仅仅局限于肺泡间质,而可累及肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和细支气管,并常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变,故也称为弥漫性实质性肺疾病(DiffuseParenchymalLungDisease,DPLD),因此ILD与DPLD所含的概念相同,是所有弥漫性间质性肺病的总称。以前：弥漫性间质性肺疾病+弥漫性实质性肺疾病=弥漫性肺疾病现在：弥漫性间质性肺疾病=弥漫性实质性肺疾病中国ILD的流行病学

中华医学会呼吸病学分会ILD学组组织国内10家医学院附属医院或教学医院对1990-2003年间收治的ILD患者资料进行初步调查结果.

诊断分类与年龄分布

国内10家医院自1990-2003年间共收治ILD患者2764例,其中60%大于50岁,这说明ILD主要影响年龄较大人群。

在这些患者中,特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎(IPF/UIP)697例(25.2%),结缔组织疾病相关ILD(CTD-ILD)421例(15.2%),结节病140例(5.1%),外源性过敏性肺泡炎(EAA)99例(3.6%)。

IPF和CTD-ILD患者发病年龄偏大,50岁以上发病的比例分别是70%和60%。结节病和EAA患者相对年轻,50岁以下发病的比例分别是75%和60%。

值得注意的是,近半数ILD患者未能接受诊断分类,提示我们需要提高对ILD的认识与诊断水平。

中国ILD的流行病学住院人数年度变化1990-2003年,ILD住院人数逐年增加,尤其是2000年后增加明显。1990年56例,约占呼吸科住院人数的2%,全院住院人数的1‰。2003年增加到485例,上述2个比例升至4.7%和2.5‰。这一方面反映了对ILD认识和诊断水平的提高,另一方面可能也提示ILD发病率确有上升趋势。

中国ILD的流行病学诊断情况

1990-2003年,2/3以上的ILD病例通过临床资料分析获得诊断,应用支气管肺泡灌洗(BAL)和支气管镜肺活检协助诊断者566例(22%),且大部分是2000年后的病例。胸腔镜和开胸肺活检总例数分别为107例(4%)和79例(3%),从1990年的0例增加到2003年的34例和22例。这些新技术的开展使得ILD的诊断更加明确。

通过外科肺活检确诊ILD共151例,其中UIP为33.1%,非特异性间质性肺炎(NSIP)为23.2%,特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎为13.2%,特发性脱屑性间质性肺炎为4%,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病为3.3%,CTD-ILD为6.6%,结节病为5.3%,其他11.3%。

1990-2003年期间,ILD发病6个月内确诊的例数逐渐增多,2003年为231例,占全年ILD总例数的45.6%。概念肺实质：各级支气管和肺泡结构。肺间质：肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴管组织。正常肺间质的成分：细胞和细胞外基质。细胞成分：约75%，间叶细胞、炎症细胞、免疫活性细胞。其中间叶细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞、血管周围细胞。成纤维细胞包括难以分类的间质细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞。炎症及免疫活性细胞包括单核-巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞。概念细胞外基质（ECM）：包括基质和纤维成分。

基质（基底膜）：由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成。

纤维成分：胶原纤维、弹力纤维。概念间质腔（肺泡间隔）：相邻肺泡之间的空隙。内有毛细血管和淋巴管分布。肺毛细血管：内皮细胞和基底膜。内皮细胞连接疏松，有利于液体和蛋白质进入间质腔。薄层腔：在间质腔内，部分毛细血管紧贴肺泡壁即薄层腔，有利于气体交换。厚层腔：部分毛细血管与肺泡壁之间有一定的间隙即厚层腔。有利于间质液的储存和血管-间质腔-肺泡之间液体移动的调节。间质腔内有淋巴管终端，吸引腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质和肺泡水肿。发病机制共同点：肺实质和肺间质都有不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。根据免疫效应细胞的比例不同，ILD的炎症分两类型。中性粒细胞肺泡炎-特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。淋巴细胞性肺泡炎-肺结节病、铍肺、过敏性肺炎等。发病机制炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子在肺纤维化的发病上起重要作用。活化肺泡巨噬细胞：中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8、黏附因子。活化T淋巴细胞：单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2。中性粒细胞：胶原酶、弹性蛋白酶、氧自由基。损伤的肺泡上皮细胞：TNF-a、TGF-b、IL-8。均参与损伤与修复过程。炎症阶段早期去除病因或有效治疗，可逆转。炎症持续，导致肺结构破坏和纤维组织增生，形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺改变。分类按发病的急缓分类：急性亚急性慢性按病因明确分类：病因已明病因未明主要的间质性肺疾病分类病因已明一、职业/环境1，无机粉尘（硅沉着病、石棉肺、煤肺、铍肺）2，有机粉尘吸入导致的外源性过敏性肺泡炎（霉草肺、蔗肺、蘑菇肺、伺鸽肺）3，有害气体和烟雾（二氧化硫、氮氧化物金属氧化物、热源树脂）二、药物1，抗肿瘤药物（博来霉素、丝裂霉素、白消安、甲氨蝶呤）2，心血管药物（氨碘酮）3，抗癫痫药物（苯妥因钠、卡马西平）4，其他药物（呋喃妥因、柳氮磺胺嘧啶、口服避孕药、海洛因、口服降糖药、三环类抗抑郁药）三、治疗诱发1，氧中毒2，放射线照射四、感染（血播型卡氏肺囊虫病、病毒性肺炎、肺部真菌感染）五、慢性心脏病（肺水肿）六、肿瘤（癌性淋巴管炎）七、其他（慢性肾率、移植排斥反应）病因未明一、特发性间质性肺炎1,特发性肺纤维化(IPF)2,非特异性间质性肺炎(NSIP)3,隐源性机化性肺炎(COP)4,急性间质性肺炎(AIP)5,脱屑型间质性肺炎(DIP)6,呼吸性细支气管炎性间质性肺病(RB-ILD)7,淋巴性间质性肺炎(LIP)二、结节病三、结缔组织相关的ILDRA、PPS、SLE、PM/DMMCTD、AS四、肺血管病相关的ILDWegener肉芽肿、Churg-Strauss综合征、坏死性结缔组织样肉芽肿病（NSG）五、淋巴细胞增殖性疾病相关性的ILD淋巴瘤样肉芽肿六、肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）七、遗传性疾病相关的ILD家族性肺纤维化、结节性硬化病、神经纤维瘤病八、肺泡充填性疾病肺泡蛋白沉积症、肺泡微石症、肺含铁血黄素沉着症九、其他ILDARDSDPLD分类

目前,呼吸病学界一般均采用2002年由美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病学会(ERS)推荐的DPLD和特发性间质性肺炎的分类方法①已知原因的DPLD,如药物及与结缔组织病相关和与环境相关的间质性肺病等;②肉芽肿性DPLD,如结节病和外源过敏性肺泡炎等;③罕见但具有临床病理学特征的DPLD,如淋巴管平滑肌瘤病,朗格罕细胞增生症和肺泡蛋白沉着症等;④特发性间质性肺炎。

诊断一、病史二，胸部影象学检查:胸片\HRCT三、肺功能检查四、支气管肺泡灌洗检查（BALF）五、肺活检：1,经纤支镜行支气管肺活检（TBLB）2,外科肺活检（SLB），包括开胸或胸腔镜肺活检六、全身系统检查外源性过敏性肺泡炎急性粟粒性肺结核结节病急性肺出血非淋巴管肌瘤病临床诊断思路

关于ILD的诊断,需依靠病史、体格检查、胸部X线检查(特别是HRCT)和肺功能测定来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点:明确是否是弥漫性间质性肺病(ILD/DPLD);明确属于哪一类ILD/DPLD;如何对特发性间质性肺炎(ⅡP)进行鉴别诊断。

1、明确是否为弥漫性间质性肺病

病史中最重要的症状是进行性气短、干咳和乏力。多数ILD患者体格检查可在双侧肺底闻及Velcro啰音。晚期病人缺氧严重者可见紫绀。

胸部X线对ILD/DPLD的诊断有重要作用。疾病早期可见磨玻璃样改变,更典型的改变是小结节影、线状(网状)影或二者混合的网状结节状阴影。肺泡充填性疾病表现为弥漫性边界不清的肺泡性小结节影,有时可见含气支气管征,晚期肺容积缩小可出现蜂窝样改变。

肺功能检查主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能(DLCO)下降。动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症,而二氧化碳潴留罕见。

2、属于哪一类ILD/DPLD?(1)详实的病史是基础:包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。

(2)胸部X线影像(特别是HRCT)特点可提供线索:根据影像学的特点、病变分布、有无淋巴结和胸膜的受累等,可对ILD/DPLD进行鉴别诊断。①病变以肺上叶分布为主提示肺朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)、囊性肺纤维化和强直性脊柱炎。②病变以肺中下叶为主提示癌性淋巴管炎、慢性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化以及与类风湿关节炎、硬皮病相伴的肺纤维化。③病变主要累及下肺野并出现胸膜斑或局限性胸膜肥厚提示石棉肺。④胸部X线呈游走性浸润影提示变应性肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲菌病、慢性嗜酸细胞性肺炎。⑤气管旁和对称性双肺门淋巴结肿大强烈提示结节病,也可见于淋巴瘤和转移癌。⑥蛋壳样钙化提示矽肺和铍肺。出现KeleyB线而心影正常时提示癌性淋巴管炎,如果伴有肺动脉高压,应考虑肺静脉阻塞性疾病。⑦出现胸膜腔积液提示类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、药物反应、石棉肺、淀粉样变性、肺淋巴管平滑肌瘤病或癌性淋巴管炎。⑧肺容积不变和增加提示并存阻塞性通气障碍如肺淋巴管平滑肌瘤病、PLCH等。

2、属于哪一类ILD/DPLD?(3)支气管肺泡灌洗检查有确诊价值或者有助于诊断:①找到感染原,如卡氏肺孢子虫;②找到癌细胞;③肺泡蛋白沉积症:支气管肺泡灌洗液呈牛乳样,过碘酸-希夫染色阳性;④含铁血黄素沉着症:支气管肺泡灌洗液呈铁锈色并找到含铁血黄素细胞;⑤石棉小体计数超过1/ml:提示石棉接触。

分析支气管肺泡灌洗液细胞成分的分类在某种程度上可帮助区分ILD/DPLD的类别。

(4)某些实验室检查包括:①抗中性粒细胞胞浆抗体:见于韦格纳肉芽肿;②抗肾小球基底膜抗体:见于肺出血肾炎综合征;③针对有机抗原测定血清沉淀抗体:见于外源性过敏性肺泡炎;④特异性自身抗体检测:提示相应的结缔组织疾病。

3、如何对特发性间质性肺炎进行鉴别诊断如经上述详实地询问病史、必要的实验室和支气管肺泡灌洗检查及胸部影像学分析,仍不能确定为何种ILD/DPLD,就应归为特发性间质性肺炎。已知原因的DPLD、肉芽肿性DPLD和罕见但具有临床病理学特征的DPLD等三类DPLD涵盖了上百种疾病,其中很多种疾病又较少见,不为临床医师所熟悉,诊断较为困难。因此,若要诊断某一种特发性间质性肺炎,就需要进行详细的鉴别诊断,排除该三组所包括的疾病。有时还需要进行有创检查,如经支气管镜肺活检、经皮或开胸肺活检取肺活检组织,然后进行组织病理学检查,从而判定患者究竟是继发于某种原因的DPLD还是特发性间质性肺炎。

特发性肺纤维化(IPF)

概念IPF是指原因不明并以普通型间质性肺炎(UIP)为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病,是特发性间质性肺炎(IIP)的一种类型.主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。IIP分五型:普通型间质性肺炎(UIP)即IPF脱屑性间质性肺炎(DIP)呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)非特异性间质性肺炎(NSIP)急性间质性肺炎(AIP)UIP不同于特发性间质性肺炎(IIP)的其他类型,是一独立疾病.特发性间质性肺炎(IIP)的分类

2002年ATS和ERS推荐

特发性间质性肺炎分两组(共七种)普通型间质性肺炎组:特发性肺纤维化(UIP)非普通型间质性肺炎组:脱屑型间质性肺炎(DIP)呼吸性细支气管炎性间质性肺病(RB-ILP)急性间质性肺炎(AIP)隐源性机化性肺炎(COP)淋巴细胞型间质性肺炎(LIP)非特异性间质性肺炎(NSIP)

发病机制发病机制不清楚。可能病因：接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复微量胃内容物吸入、病毒感染、吸烟。遗传对发病可能有影响。致病因素致使肺泡上皮和基底膜损伤，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞分泌TNF-a、TGF-b、IL-8，促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，参与肺泡损伤。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，导致肺纤维化。病理IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点：病变在肺内分布不一，可在同一视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞少，局限在胶原沉积区后蜂窝肺区。肺泡腔内有少量II-型肺泡细胞聚集。蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发改变：肺容积减小，牵拉性支气管扩张和肺动脉高压。临床表现症状1发病年龄多在中年以上,男∶女≈2∶1,儿童罕见。2起病隐袭,主要表现为干咳、进行性呼吸困难,活动后明显。3本病少有肺外器官受累,但可出现全身症状,如疲倦、关节痛及体重下降等,发热少见。体征450%左右的患者出现杵状指(趾),多数患者双肺下部可闻及ｖｅｌｃｒｏ音。5晚期出现发绀,偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。实验室检查Ｘ线胸片(高千伏摄片)：1常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小。随着病情的进展,可出现直径多在3～15ｍｍ大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺)。2病变分布:多为双侧弥漫性,相对对称,单侧分布少见。病变多分布于基底部、周边部或胸膜下区。3少数早期患者出现症状时,Ｘ线胸片可无异常改变，或呈磨玻璃样改变。ＨＲＣＴ1ＨＲＣＴ扫描有助于评估肺周边部、膈肌部、纵隔和支气管

血管束周围的异常改变,对ＩＰＦ的诊断有重要价值。2可见次小叶细微结构的改变,如线状、网状、磨玻璃状阴影。3病变多见于中下肺野周边部,常表现为网状和蜂窝肺,亦可见新月型影、胸膜下线状影和极少量磨玻璃影。多数患者上述影像混合存在。在纤维化严重区域常有牵引性支气管和细支气管扩张,和(或)胸膜下蜂窝肺样改变。特发性肺纤维化肺功能检查1典型肺功能改变为限制性通气功能障碍,表现为肺总量(ＴＬＣ)、功能残气量(ＦＲＣ)和残气量(ＲＶ)下降。1秒钟用力呼气容积(ＦＥＶ1)/用力肺活量(ＦＶＣ)正常或增加。2单次呼吸法一氧化碳弥散(ＤＬＣＯ)降低,即在通气功能和肺容积正常时,ＤＬＣＯ也可降低。3通气/血流比例失调,动脉血氧分压(ＰａＯ2)、动脉血二氧化碳分压(ＰａＣＯ2)下降,肺泡-动脉血氧分压差Ｐ(Ａ-

ａ)Ｏ2增大。

ＢＡＬＦ检查1ＢＡＬＦ检测的意义在于缩小ＩＬＤ诊断范围即排除其他肺疾病(如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等)。但对诊断ＩＰＦ价值有限。2ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中中性粒细胞(ＰＭＮ)数增加,占细胞总数的5%以上,晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞数增加。

血液检查1ＩＰＦ的血液检查结果缺乏特异性。2可见红细胞沉降率增快,血中丙种球蛋白、乳酸脱氢酶(ＬＤＨ)水平升高。3出现某些抗体阳性或滴度增高,如抗核抗体(ＡＮＡ)和类风湿因子(ＲＦ)等可呈弱阳性反应。组织病理学改变

1开胸/胸腔镜肺活检的组织病理学呈ＵＩＰ改变。2病变分布不均匀,以下肺为重,胸膜下、周边部小叶间隔周围的纤维化常见。3低倍显微镜下呈“轻重不一,新老并存”的特点,即病变时相不均一,在广泛纤维化和蜂窝肺组织中常混杂炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病变或正常肺组织。4肺纤维化区主要由致密胶原组织和增殖的成纤维细胞构成。成纤维细胞局灶性增殖构成所谓的“成纤维细胞灶”。蜂窝肺部分由囊性纤维气腔构成,常常内衬以细支气管上皮。另外,在纤维化和蜂窝肺部位可见平滑肌细胞增生。5排除其他已知原因的ＩＬＤ和其他类型的ＩＩＰ。

诊断标准根据有（无）外科(开胸/胸腔镜)肺活检资料，有2种确诊标准。(一)有外科肺活检资料1肺组织病理学表现为ＵＩＰ特点。2同时具备下列条件：（1）除外其他已知病因所致的间质性肺疾病,如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化。（2）肺功能异常,表现为限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍。（3）Ｘ线胸片和ＨＲＣＴ可见典型的异常影像。诊断标准(二)无外科肺活检资料(临床诊断)缺乏肺活检资料原则上不能确诊ＩＰＦ,但如患者免疫功能正常,且符合以下所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件,可临床诊断ＩＰＦ。1主要诊断条件:(1)除外已知原因的ＩＬＤ,如某些药物毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等;(2)肺功能表现异常,包括限制性通气功能障碍[肺活量(ＶＣ)减少,而ＦＥＶ1/ＦＶＣ正常或增加]和(或)气体交换障碍(静态/运动时Ｐ(Ａ

ａ)Ｏ2增加或ＤＬＣＯ降低);(3)胸部ＨＲＣＴ表现为双肺网状改变,晚期出现蜂窝肺,可伴有极少量磨玻璃影;(4)经支气管肺活检(ＴＢＬＢ)或ＢＡＬＦ检查不支持其他疾病的诊断。2次要诊断条件:(1)年龄>50岁;(2)隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难;(3)病程≥3个月;(4)双肺听诊可闻及吸气性ｖｅｌｃｒｏ音。

鉴别诊断ＩＰＦ除了与其他原因引起的ＩＬＤ相鉴别外,还需要与其他类型的ＩＩＰ相鉴别。ＩＰＦ占所有ＩＩＰ的60%以上,ＮＳＩＰ次之,而ＤＩＰ/ＲＢＩＬＤ和ＡＩＰ相对少见。把ＵＩＰ与其他