氧氟沙星的热稳定性研究

氧氟沙星的热稳定性研究

氧氟沙星（olx）也被称为氟磺酸，是第三代氨基丙烯酸的抗凝剂。经过多年的临床研究证明氧氟沙星对全身性的、局部皮肤粘膜等多种类型以及由各种细菌引起的感染显示了优良的效果,因其疗效好、副作用小而在临床上得到广泛的应用。国内外对其药理、溶解性、溶出度等性质均有大量研究,但对其热分解反应机理等的研究还不多,因此研究氧氟沙星的热稳定性和降解历程对药品稳定性和存放期的评价。本文应用TG-DTG-DSC技术研究氧氟沙星的热分解行为,并结合键长、原子静电荷参数研究了热分解机理,并由曲线所得数据,确定了氧氟沙星的动力学参数E、n、A,并推断了热分解机理及药品贮存期。1实验1.1我国企业简介公司专业氧氟沙星半水合物药品(河南龙泉药业有限公司),其纯度符合中国药典2000年版(Ⅱ)标准。德国NetzschSTA449C热分析仪。1.2样品池和panpt-rhTG曲线:以Al2O3为参比物,实验在N2气氛中进行,N2气流速度为30mL/min,样品池为panPt-Rh。DSC曲线:N2气流速度为30mL/min,控制升温速率为10K/min,样品池为panPt-Rh。2结果与讨论2.1热分解分析2.1.1吸热峰的测定氧氟沙星样品的DSC曲线(如图1),DSC曲线在33～140℃范围内有较小吸热峰,其峰值为87℃。在260～380℃范围内,有一较大锐峰形吸热峰,其峰值为276.9℃。在380～700℃有一个较宽的双头形放热峰,其峰值为607.1℃。2.1.2温度范围内失重率的变化以10K/min的升温速率,测得氧氟沙星的失重曲线(如图1)。由图可知,氧氟沙星半水合物在33～700℃的温度范围内,总失重率为99.82%,共分为三个阶段。在80℃开始失重,其峰值为87℃,失重率为2.22%;260℃左右开始进行第二阶段失重,吸热峰值为276.9℃,失重率为56.68%;500℃左右开始进行第三阶段失重,放热峰值为607.1℃,失重率为40.92%。2.1.3氧氟沙星分子的热分解从TG-DTG-DSC曲线可推断热分解机理为:先失去半水合物,失重率为2.22%(理论值为2.19%);第二阶段失重,随着温度升高,氧氟沙星的熔点为260～270℃(理论值),由DSC曲线上表明较大吸热峰值276.9℃,而DTG曲线表明失重峰值温度为309.1℃,因此可以推断为熔化吸收峰,作图测得熔点Tm=273℃。并说明氧氟沙星分子先发生热崩解,失去侧链哌嗪环、羧基等,然后分子母体氟代喹诺酮分子结构先行热分解,失重率为56.68%(理论值为56.70%);最后剩余的部分热分解失重率为40.92%(理论值为39.42%)。其热分解机理可表示如下:其热分解机理与文献相似,但由于热解气氛不同,其热分解失重也不同。为了了解氧氟沙星的热分解,我们试图从有机量子化学计算的角度进行理论上探讨,并着重讨论第二阶段的热解过程。使用Ganussian98W程序优化得到,计算出分子的键长、原子净电荷(见表1、表2)。由表1、2可知,在氧氟沙星水合物分子中,受热首先热分解是水合物。在分子中原子电荷值较高,反应较活泼。键长值较大,键能就较弱,容易热解断裂。这样侧链基团哌嗪环、羧基等先裂解的可能就大。符合失重率结果一致。2.2氟氟沙星热分解动力学参数的计算2.2.1ln1-ln-1-a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/dddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddd本文采用的是热分析动力学中的单一升温速率法。设某一化合物在加热过程中发生变化,其速率方程可用以下通式表示:dα/dt=A⋅exp(−E/RT)⋅(1−α)n(1)dα/dt=A⋅exp(-E/RΤ)⋅(1-α)n(1)令程序升温速率为β,则β=dT/dt(2)β=dΤ/dt(2)将(2)代入(1)得:dα/dT=A/β⋅exp(−E/RT)⋅(1−α)n(3)dα/dΤ=A/β⋅exp(-E/RΤ)⋅(1-α)n(3)采用Coats-Redfern积分法得:当n=1时,ln[-ln(1-α)/T2]=ln(AR/βE)-E/RT(4)当n≠1时,ln{[1-(1-α)1-n]/[(1-n)T2]}=ln(AR/Eβ)-E/RT(5)式中:α-变化率(失重率),E-表观活化能,A-指前因子,T-绝对温度,R-气体常数,β-升温速率,n-反应级数。以尝试法代入不同的n值,以ln[-ln(1-α)/T2]或ln{[1-(1-α)1-n]/[(1-n)T2]}对1/T作图,经最小二乘法线性拟合,相关系数γ最大时的值即为所要求的表观反应级数,由相应直线可求得回归方程、表观活化能E和指前因子A。2.2.2氧氟沙星热解的数据处理从TG热重曲线得到不同温度下氧氟沙星热分解的变化率α,数据列于表3。本文主要讨论氧氟沙星热分解的第二阶段(260～500℃),采用上述方法进行数据处理,结果列于表4。由表2的数据,根据公式k=Aexp(-E/RT)计算出在特定温度t=25℃,30℃,50℃,100℃的反应速率常数,见表5。3氧氟沙星在特定温度下5下贮存3.1初步研究了药物氧氟沙星的热分解过程,计算了氧氟沙星热分解第二阶段的动力学参数E、n、A、γ,并推断了热分解机理。3.2计算了四个特定温度下的反应速率常数,可见氧氟沙星随温度升高,分解速率加快,稳定性降低。建议氧氟沙星在常温(25℃)以