医学免疫学：第八章 免疫相关的信号转导

免疫相关的信号转导

SignalTransductionofImmuneResponse

细胞信号转导概述主要的信号转导途径PRR介导的信号转导TCR介导的信号转导BCR介导的信号转导细胞因子的信号转导教学内容多细胞生物适应环境、调节代谢有赖于内外环境与细胞、细胞与细胞之间的细胞通讯。这种针对内、外源信息所产生的细胞应答过程，称为信号转导（signaltransduction）使机体针对内外环境变化产生最适宜的应答第1节细胞信号转导概述信号分子

PAMPAntigenCytokine受体

PRRCytokinereceptorsTCRBCR细胞信号分子信号分子又称配体，是细胞的信息载体，种类繁多。细胞信号分子各类激素气体分子神经递质局部化学介导因子声、光、电受体的发现1878年Langley发现阿托品与匹罗卡品(毛果芸香碱)对猫的唾液腺可产生相互拮抗作用1908年，Ehrlich将细胞内与药物形成化合物的物质称为接受物质(Receptivesubstance),能接受药物的刺激，并传递刺激.受体分类细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递胞内受体分类

雌激素受体（ER）

孕激素受体（PR）

雄激素受体（AR）

糖皮质激素受体（GR）

类固醇激素受体维生素D3受体甲状腺激素受体受体分类细胞表面受体配体为亲水性信号分子；通过胞内信使（第二信使）引起细胞应答。细胞表面受体分类细胞表面受体离子通道型受体离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。细胞表面受体离子通道型受体异常导致的疾病乙酰胆碱受体异常异常重症肌无力谷氨酸受体异常精神分裂症、帕金森综合症甘氨酸受体异常心血管疾病细胞表面受体G蛋白偶联型受体细胞表面一类与GTP结合蛋白三聚体耦联的受体分子称G蛋白耦联型受体。多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体及味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体均属于G蛋白耦联型受体。细胞表面受体G蛋白偶联受体异常导致的疾病白介素受体异常风湿组胺受体异常过敏在脊椎动物中，交感神经和副交感神经的活动都受到G蛋白偶联受体信号通路的调节，它们控制着很多自律的生理功能，异常则会导致心律不齐等疾病细胞表面受体酶联受体酶联受体的细胞内结构域常常具有某种酶的活性，故称为酶联受体。但并非所有的酶联受体的细胞内结构域都具有酶活性。酶偶联型受体分为两类：其一是本身具有激酶活性，如肽类生长因子受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。受体酪氨酸激酶细胞表面受体酶联受体异常导致的疾病受体酪氨酸激酶异常Ⅱ型糖尿病受体丝氨酸/苏氨酸激酶异常乳腺癌1特异性3可饱和性4可逆性2高度亲和力受体与配体相互作用特点4特定作用模式脂阀（lipidraft）蛋白激酶(kinase)磷酸酶(phosphatase)接头蛋白(adaptor)支架蛋白(scaffoldprotein)其它参与信号转导的基本元件脂筏是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的而形成有序微结构域。大小约70nm左右，是一种动态结构，位于质膜的外小页。脂筏就像一个蛋白质停泊的平台，与膜的信号转导、蛋白质分选均有密切的关系。脂筏中的胆固醇就像胶水一样，它对具有饱和脂肪酸链的鞘磷脂亲和力很高，而对不饱和脂肪酸链的亲和力低。从脂筏的角度来看，膜蛋白可以分为三类：①存在于脂筏中的蛋白质；包括糖磷脂酰肌醇锚定蛋白，某些跨膜蛋白等；②存在于脂筏之外无序液相的蛋白质；③介于两者之间的蛋白质，如某些蛋白在没有接受到配体时，对脂筏的亲和力低，当结合配体，发生寡聚化时就会转移到脂筏中。脂筏1.免疫细胞的活化是通过配体结合到相应的活化受体来实现的2免疫细胞的活化通过蛋白质磷酸化介导3.磷酸化由蛋白激酶介导，去磷酸化由蛋白磷酸酶进行催化(Ser,Thr,Tyr)蛋白激酶与磷酸酶主要信号转导途径GPCRKinaseJAK/STATNF-κBG蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor,GPCR）又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。GPCR介导的信号转导途径接受信号1345672和G蛋白结合图17-5G蛋白偶联型受体美国科学家罗伯特J•勒夫科维兹(RobertJ.Lefkowitz)与科学家布莱恩•K•卡比尔卡(BrianK.Kobilka)因在G蛋白偶联受体方面的研究获得2012年诺贝尔化学奖。G蛋白（guanylatebindingprotein）即鸟苷酸结合蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三种亚基构成的异三聚体。有两种构象：非活化型；活化型其中，

亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。G蛋白的分子结构RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP化学信号GPCRGsACcAMPPKA关键酶/功能蛋白细胞效应cAMP/PKAIP3/DAG化学信号Gq磷脂酶CIP3（+DAG）Ca2+通道Ca2+Ca2+-PKCCa2+-DAG-PKC关键酶或功能蛋白细胞效应

28酪氨酸激酶介导的信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶(receptortyrosinekinase,RTK)是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，配体则以生长因子为代表。磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区(Srchomology2domain)的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。

细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。非受体TPK的调节机制差异较大.与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性。非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径32(Ras)丝/苏氨酸激酶受体介导的信号转导途径33SMAD最早被证实的TβR-Ⅰ激酶的底物,是DrosophilaMotheragainstdpp(Mad)和Celegans(Sma)两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配体SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)非催化性受体JAKs(januskinases)信号转导和转录激动子因子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)JAK/STAT途径NF-kB（nuclearfactor-kappaB）是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子[6]，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达，故而得名。它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一，广泛存在于各种哺乳动物细胞中。该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-kB途径TNFCer

等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF-

BNF-kB信号通路示意图Patternrecognitionreceptors(PRRs)Toll-likereceptors(TLRs):TLR1-11,membrane-boundNod-likereceptors(NLRs):Nod1,2,NALPetal.,cytoplasmicsensorsofvariousligandsRIG-I-likereceptors(RLRs):RIGIandMDA5,cytoplasmicsensorsofviralnucleicacids第2节PRR介导的信号转导Toll-likereceptors(TLRs)Leucinerichrepeat(LRRs18-25）TIRdomainCysteinerichflankingmotifStructureofTLRCrystalstructureofTLR4,MD2andLPSCrystalstructureofTLR3anddsRNANod-likereceptors(NLRs)StructureofNLRsRIG-I:retinoicacid-induciblegeneIMDA5:melonomadifferentiation-associatedgene5LGP2:laboratoryofgeneticsandphysiology2RIG-I-SV:RIG-IsplicevariantRIG-Ilikereceptors(RLRs)CARD:caspaseactivatingrecruitmentdomain.RD:repressordomain.CTD:C-terminaldomain.SignalpathwaysmediatedbyPRRsTLRs:Myd88orTRIF,toactivateNF-kB,AP-1andIRF3etal.NLRs:ToactivateNF-kB,AP-1andIRF3,Toactivatecaspase1byforminginflammasomeRLRs:IPS/Visa/MAVstoactivateIRF3Myd88-dependent(exceptTLR3)TAK1,IKK,MAPK,TBK1NF-kB,AP-1,IRF3Proinflammatorycytokineexpression(TNF,IL-1,IL-6,IFN-beta)TRIF-dependent(TLR4andTLR3)TLRsrecognitionwithvariousligands

SignalingmediatedbyTLRs

ActivationofNF-kBNegativeregulatorsofTLRssignalingToll-likereceptor(TLR)-mediateddiseasesNod1,Nod2RIP2/RICKIKK/NF-kBProinflammatorycytokineNALP3,NAIP5NLRsrecognitionwithintracellularbacteriaFormationofinflammasomeCleavageofpro-IL-1andIL-18SecretionofIL-1andIL-18SignalingmediatedbyNLRsCARD6InteractwithNod1andRip2IncreaseNF-kBactivityCARD9InteractwithNod2andRip2IncreaseMAPKsactivityandNF-kBactivationTRIP-6InteractwithRip2PotentiateNod1activationGRIM-19InteractwithNod2RequiredforNF-kBactivationTAK1InteractwithNod2throughLRRdomainInhibitNF-kBactivationErbinInteractwithNod2NegativelyregulateNF-kBactivationRegulatorsofNLRssignalingIL-1beta:mediatesinflammationProducedmainlybymonocyte/macrophagePresentintheformofpro-IL-1betaCaspase1involvedintheprocessofpro-IL-1betatomatureIL-1betaIL-1betaInflammasomeCross-talkingbetweenNLRsandTLRssignalingIKK/NF-kBProinflammatorycytokineRIG-I:ssRNAwith5’-triphospate;MDA5:longdsRNATBK1/IRF3IFN-betaexpressionInteractionwithIPS/VisaSignalingmediatedbyRIG-IandMDA5TCRandTCRcomplex第3节TCR及其信号转导

TCRDefinition:AkindofmembranemoleculesonTcellsthatcanspeciallybindtotheantigenicpeptide-MHCmoleculecomplexTypes：αβTCRγδTCRExtracellularregion:Vregion:V

andV

antigenbindingsiteCregion:C

andC

Transmembraneregion:anchoringdomainpositivechargeCytoplasmicregion:

can’ttransducesignal++

StructureofTCRThreedimensionalstructureofTCRTCRcomplexDefinition:AgroupofmembranemoleculesonTcellsthatcanspeciallybindtotheantigenandpassactivationsignalintoTcells,consistingofTCRandCD3.Consistsof

,

,

ImportantmembranemoleculesofTcellsTransduceactivationsignalintoTcellsContainITAMinthecytoplasmicregionCD3TCRcoreceptorsCD4andCD8:co-receptorCD4----classⅡMHC（β2）CD8----classⅠMHC(α3

)CD4andCD8alsoparticipateinsignaltransductionafterTCRbindantigenspecifically.D3TCR介导的信号转导SignaltransductionbyPLCandRasCD3-ITAMphosphorylationbyLCKTCR/CD3/CD4;8/pMHCZAP70bindingtoCD3andphosphorylatedbyLCKPhosphorylationofadaptorproteinsLATandSLP-76ActivationoftrascriptionfactorsCD45对TCR信号途径的负调节蛋白泛素化对TCR信号途径的负调节Bcellreceptor--BCRMembraneimmunoglobulin(mIg)onBcellmIgM,mIgDRecognizeandbindantigenspecifically第4节BCR及其信号转导

BCRandBCRcomplexBCRandIg-(heterodimer)Ig(CD79a),Ig(CD79b)ParticipateinBCRformationITAM------bindtotyrosinekinaseTransmitactivatingsignalBCRcomplexPhosphorylationofadaptorSLP-65ITAMphosphorylationBCRcomplex/antigenRecruitmentofLyn,FynandBlkPhosphorylationandactivationofSykActivationoftrascriptionfactorsBCR介导的信号转导FcR对BCR信号途径的负调节CD45对BCR信号途径的负调节InhibitoryreceptorSialicacid-bindinglectinKnockoutmicelackingCD22showgreatlyenhancedBcellactivation.bindingSHP-1tyrosinephosphotaseRemovephosphatesfromITAMCD22对BCR信号途径的负调节第5节细胞因子的信号转导

细胞因子（cytokine，CK）：是由免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的小分子多肽类因子，是免疫应答中免疫细胞间相互作用的介质，具有介导和调节免疫应答的多种生理功能。（1）作用机制：通过与靶细胞表面的相应受体结合发挥作用

(2)作用效应特点：高效性：微量（10-10-10-12mol/L）的细胞因子可产生明显的生物效应

Antibodyandantigen:Kd10-7-10-11MHC-peptideandTCR:Kd10-5-10-7(Kd~10-10to10-12)I型CKR超家族细胞因子受体其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基（两对半胱氨酸残基），胞膜外区还有W(Trp)S(Ser)XWS序序其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基，但胞膜外区不含有W(Trp)S(Ser)XWS基序。II型CKR超家族肿瘤坏死因子受体超家族含有保守的半胱氨酸丰富的胞外结构域，胞内结构域用来信号传导，可引起细胞凋亡或基因转录。受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域，胞内结构域与TLRs的结构相似，含有TIR结构，所激活的信号途径与TLRs的信号途径相似。Ig受体超家族与G蛋白相偶连，与趋化因子结合后，可促进G蛋白上的GDP被GTP所替代，然后激活信号途径趋化因子受体超家族CCR1-10,CXCR1-6,XCR,CX3CRTGF-β受体由两个亚基组成，一个Activinreceptor-likekinase5（ALK5），另一亚基是TGFRIICommonpropertiesofcytokinereceptorsThereceptorconsistsofextracellulardomain,transmembranedomainandcytoplasmicdomain.Allcytokinereceptorsconsistoneormoretransmembraneproteins.Manydifferentcytokinemayusethesameintracellularsignalingpeptide.JAK-STAT信号途径Jak/STATInvolvedcytokine(s)PhenotypeofknockoutmiceSTAT1IFN-α/β,IFN-γDefectininnateimmunity;noreponsetoIFNsSTAT2IFN-α/βDefectiveimmunitytovirusesSTAT3IL-6,IL-10EmbryoniclethalSTAT4IL-12DefectinTH1development,IFN-γproductionSTAT5aProlactinLactationdefectSTAT5bGrowthhormone(GH)DwarfismSTAT5aandSTAT5bIL-2,IL-7,IL-9(alsoseeProlactinandGH)Lactationdefect,dwarfism,anddefectiveTcellproliferationinresponsetoIL-2STAT6IL-4DefectinTH2de