第4章 神经元的信息传递

神经元之间的信息传递

(SynapticTransmissionBetweenNeurons)神经元之间信息传递的方式神经元最主要的功能是通过突触(Synapse)进行细胞间的信息传递突触有电突触(ElectricalSynapse)和化学性突触(ChemicalSynapse)，但以化学性突触为主电突触通过缝隙连接(gapjunction)直接完成细胞间的电信息传递化学性突触传递必须依赖于神经递质(Neurotransmitters)或神经肽(Neuropeptides)作用于突触后膜的受体而完成细胞间的信息传递Fig.1Fig.2Fig.1CurrentflowsatelectricalsynapseElectricalSynapsesGap-JunctionChannelsConnectCommunicatingCellsatanElectricalSynapseElectricalTransmissionAllowstheRapidandSynchronousFiringofInterconnectedCellsElectricalSynapsesProvideInstantaneousSignalTransmissionElectricalSynapsesarebidirectionalReturnFig.2DistinguishingPropertiesofElectricalandChemicalSynapsesElectricalSynapseChemicalSynapseDistancebetweenpre-andpostsynapticcellmembranesCytoplasmiccontinuitybetweenpre-andpostsynapticcellsUltrastructuralcomponentsAgentoftransmissionSynapticdelayDirectionoftransmission3.5nm20-40nmYesNoGap-iunctionchannelsPresynapticvesiclesandactivezones;postsynapticreceptorsIoncurrentChemicaltransmitterVirtuallyabsentSignificant:atleast0.3ms,usually1-5msorlongerUsuallybidirectionalunidirectionalCurrentflowsdifferentlyatelectricalandchemicalsynapsesChemicalSynapsesHowdoSignalsfromPre-synapticCellTransmittoPost-synapticCell?－Electrical-Chemical-ElectricalSignalsTransform

ReleasesofChemicalTransmittersfromPre-synapticMembraneChemicalTransmittersBindtoPostsynapticReceptorsPostsynapticReceptorsGateIonChannelsEitherDirectlyorIndirectlyLigand-gateIonChannelReceptorsG-proteincoupledReceptors(Second-MessengerPathways)TyrosineProteinKinaseReceptorsOpenorCloseofPostsynapticIonChannels－PostsynapticPotentials－ActionPotentialsofPostsynapticcellSynaptictransmissionatchemicalsynapsesinvolvesseveralstepsNeurotransmittersacteitherdirectlyorindirectlyonionchannelsthatregulatecurrentflowinneurons突触的分类按突触膜的特征分类Ⅰ型不对称型Ⅱ型对称型按突触小泡的形态分类(Uchizon&Bodian)S型F型按突触功能分类兴奋型抑制型神经递质(Neurotransmitter)在化学性突触传递过程中起信息传递作用的化学物质神经递质的判定标准（Criteriaforneurotransmitter）突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系，并能合成该递质 递质存在突触小泡内，当冲动抵达末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应存在使该递质失活的酶或其他方式(如重摄取)有特异的受体激动剂或拮抗剂，并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用递质的分类(Categoriesofneurotransmitters)经典神经递质(Classicalneurotransmitters)》神经肽(Neuropeptides)》其它类型NO、CO组织胺(Histamine)腺苷(ATP)》经典神经递质(Classicalneurotransmitters)乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach)单胺类(Monoamine)

多巴胺(Dopamine,DA)

去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)

肾上腺素(Epinephrine,E)5-羟色胺(Serotoninor5-hydroxytryptamine,5-HT)

氨基酸类(Aminoacids)

Glutamate(谷氨酸)，Aspartate(天冬胺酸)Glycine(甘氨酸),GABA(

-氨基丁酸)》神经肽(Neuropeptides)家族

-神经系统存在的参与神经信息传递,具有生物活性的肽类物质,由5~10个氨基酸组成,分子量在500~5000之间

速激肽(tachykinins)P物质(substanceP，SP)神经激肽A(neurokininA，NKA)神经激肽B(neurokininB，NKB)内阿片肽(endogenousopioidpeptides)内吗啡肽(endomorphins，EM-1,EM-2)

脑啡肽(enkephalins,EK)

-内啡肽(

-endorphin,

-EP)

强啡肽(dynorphins，DYN)

孤啡肽(orphanin)，不属内阿片肽，但它的发现与阿片研究密切相关增血糖素相关肽(glucagon-relatedpeptides)

血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)

组异肽(peptidehistidineandisoleucine,PHI)

组甲肽(peptidehistidineandmethionine,PHM)

垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitaryadenylatecyclaseactivatingpeptide,

PACAP)

生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone,GHRH)神经肽(Neuropeptides)家族垂体后叶激素(PosteriorPituitaryHormones)

加压素(vasopressin,

VP)

催产素(oxytocin,OT)胆囊收缩素样肽(cholecystokinin-likepeptides)

胆囊收缩素-8(cholecystokinin-8,CCK-8)铃蟾肽样肽(bombesin-likepeptides)胃泌素释放肽(gastrinreleasingpeptide,GRP)神经介素B(neuromedinB,NMB)胰多肽相关肽(pancreaticpolypeptide-relatedpeptides)神经肽Y(neuropeptideY,NPY)酪酪肽(peptideYY,PYY)内膜素(endothelins,ET)内膜素-1(endothelin-1,ET-1)内膜素-2(endothelin-2,ET-2)内膜素-3(endothelin-3,ET-3)心钠素(atrialnatriureticfactor,ANF)

-心钠素(

-atrialnatriureticfactor,

-ANF)脑钠素(brainnatriureticfactor,BNF)神经肽(Neuropeptides)家族甘丙肽(galanin,GAL)神经降压肽(neurotensin,NT)

降钙素基因相关肽(calcitonin-generelatedpeptide,CGRP)生长激素抑制素(somatostatin,SST)和大脑皮质抑制素(corticostatin)促皮质激素释放因子(corticotrophinreleasingfactor,CRF)血管紧张素(angiotensin,AT)》神经递质与神经调质(Neurotransmitters&neuromodulators)神经调质(neuromodulator)：有一些神经调节物本身并不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用可为神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞所释放，对主递质起调制作用本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变，而是调节信息传递的效率，增强或削弱递质的效应间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用调质与递质并无明确的界限调质是从递质的概念中派生出来的某些化学物质在一种情况下发挥递质的作用，而在另外的情况下是调质(例如，阿片肽作用于血管壁交感神经末梢上的

-受体，可促进交感神经末梢释放NE，而作用于

-受体，则抑制交感神经末梢释放NE)递质的代谢(Metabolismofneurotransmitters)递质的合成》递质的储存》递质的释放》递质的失活》底物和酶是合成的限速因素小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物通过胞膜上的转运蛋白（或称转运系统）摄入神经肽的合成方式完全不同在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成Return囊泡储存是递质储存的主要方式递质合成后储存在囊泡内，囊泡内可以有数千个递质分子。待释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质的胞裂外排作好准备小分子递质如乙酰胆碱、氨基酸类递质储存在直径40~60nm的小囊泡中，在电镜下囊泡中央清亮，为小的清亮囊泡神经肽储存在直径约90~250nm的大囊泡中，电镜下，囊泡中央电子密度较高，为大的致密核心囊泡单胺类递质储存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直径60~120nm）不规则形状的致密囊泡》递质的释放及其调控递质释放过程动作电位→Na+内流→突触前膜的去极化→电压门控式钙通道的开放→Ca2+内流→囊泡的膜同突触前膜的融合→泡裂外排→递质释放入突触间隙突触前末梢的去极化是诱发递质释放的关键因素引起突触前膜递质的释放不是Na+、K+移动本身而是由Na+内流时造成的膜的去极化不伴随离子移动的人工去极化也能诱发囊泡的释放钙离子进入突触前膜是递质释放过程的触发因子Fig.3Fig.4TransmitterReleaseIsTriggeredbyCalciumInfluxFig.4TTX+TEA递质的量子式释放(Quantalrelease)

Castillo和Katz在两栖类运动终板进行的实验：肌肉在安静时，终板膜上可记录到散发的小电位波动，大小为0.5~1.0mV→微小终板电位(miniatureend-platepotential,MEPP)—突触前膜自发释放小量神经递质即ACh所引起

细胞外Ca2+↓→终板电位↓但减少到0.5~1.0mV

时则出现“全或无”现象MEPP的产生不是一个或两个ACh分子激活一个ACh受体引起的，而更可能是大量ACh同时释放的结果递质的量子式释放(quantalrelease)理论：递质的释放是以“最小包装”的形式进行的，一次神经冲动在突触前膜引发的递质释放的总量，应取决于参与释放的最小包装的数目递质释放的突触前调制递质的释放受自身受体或异源受体的调节突触前自身受体激活后的效应使突触前膜超极化，减少冲动到达末梢时电压门控Ca2+通道的开放，减少突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放减少(负反馈)使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加例如突触前膜N-乙酰胆碱受体（N-AChR）激活→ACh释放增加某些突触前受体能够被邻近神经末梢释放的递质激活，此类受体调节称异源受体(heteroceptors)调节如谷氨酸能神经末梢的突触前膜分布有GABAB受体，它接受邻近的

-氨基丁酸(GABA)能神经元释放并弥散来的GABA(旁分泌)调节，抑制谷氨酸的释放》神经递质在突触间隙内的消除重摄取：依赖神经递质转运体(Transporter)》重摄取是消除经典神经递质的主要方式氨基酸类递质可同时被神经元和神经胶质细胞摄取单胺类递质只能被神经元重摄取酶解酶解是消除神经肽的主要方式，也是消除经典神经递质的最终方式弥散膜转运体600个左右的氨基酸组成的膜蛋白依赖细胞内外Na+的电化学梯度提供转运的动力此外也需要Cl-或K+共同转运膜转运体有两大家族Na+/K+依赖性递质转运体：兴奋性氨基酸递质转运体Na+/Cl-依赖性递质转运体：单胺类递质和抑制性氨基酸递质的转运体囊泡转运体

转运的能量来源于ATP酶依赖性的囊泡内H＋浓度的蓄积H＋与转运递质反向转运该家族成员有囊泡单胺类转运体(Vesicularmonoaminetransporter,VMAT)囊泡乙酰胆碱转运体(VesicularAChtransporter,VAChT)递质共存(Neurotransmittercoexistence–Dale’sprinciple)递质介导的快速突触传递和慢速突触传递快速突触传递(fasttransmission)

快速突触传递是递质激活配体门控离子通道受体，通过对受体的变构作用使通道开放，引起突触后膜电位反应,仅需几个毫秒快速突触传递常发生在神经环路中，调节快速的反射活动慢速突触传递(slowtransmission)

慢速突触传递出现在促代谢型受体或G蛋白偶联受体，这类受体通过G蛋白影响离子通道的开关，使通道开放或关闭。反应的潜伏期长达几百毫秒，时程长达数秒、数分。在正常情况下不足以引起动作电位的产生，但可影响突触后神经元的电生理特性，如静息电位，阈电位、动作电位的时程以及重复放电的特征受体

(Receptor)－是细胞膜或细胞内的一些能与生物活性小分子配体(如神经递质、激素、药物、毒素等)进行相互作用的生物活性大分子(蛋白质),能识别和结合内源性配体并对其进行信号转导,以产生生理效应基本特征具有内源性配体(如神经递质、激素)，或外源性配体(如药物、毒素)高选择性或立体特异性(SelectivityorSterepecificity)高亲和力(affinity)可饱和性(Saturability)可逆性(Reversibility)竞争性(Competivity)Pharmacologicaleffects(Basedonagonist)

AChNE

AnatomicalLocationIntracellularreceptors:T3,T4,VitaminD,etc.Membranereceptors:

Neurotransmitters,mosthormonesRelyontransmembranesignaltransductionLigand-gateIonchannelReceptors

－N-AChR,Glutamate-R,GABAA-R,Glycine-R,5-HT-R,P2X-R,etc.G-proteincoupledReceptors

－mGluR1-7,E-RandNE-R(

1,

2,

1,

2);m-AchR(m1-m5),Dopamine-R(D1-D5),GABAB-RandthereceptorsforallneuropeptidesTyrosineProteinKinaseReceptors

－上皮生长因子(EGF)受体,胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)-1受体,血小板源性生长因子(PDGF)受体,成纤维细胞生长因子(FGF)和角化细胞生长因子(KGF)受体等受体的分类（ReceptorTypes）N(N1、N2)M(M1,M2,M3)

－

1,

2

－

1,

2

结构特征：①受体大小类似性:大多数受体的分子量在50kDa左右,由350-500氨基酸组成②结构域一致性:超家族成员的多肽链都具有7个疏水性的α螺旋区(每一螺旋区由约20个氨基酸残基组成)反复7次穿越细胞膜。N端在胞外、C端在胞内③氨基酸残基保守性:在多肽链分子中有20多个保守性氨基酸残基、某些保守性氨基酸残基种类及位置也表现出一致性。如N端都含有潜在的糖基化位点，在第2第3胞外环区(O2、O3)存在双硫键，在第3胞内坏区(i3)有磷酸化位点，C端的i4区均富含Ser和Thr.④序列同源性:受体超家族间享有一定程度的序列同源性目前已克隆的G蛋白耦联的受体和受体亚型有上百种

G蛋白耦联的受体（Gprotein-coupledreceptors）StructureofG-proteincoupledreceptorStructureofG-proteincoupledreceptorSomeG-protein-coupledNeurotransmitterreceptorsG蛋白(GTPbindingprotein)G蛋白(Guaninenucleotideregulatoryprotein),以前称GTP结合蛋白，鸟苷酸调节蛋白、N蛋白、G∕F蛋白等，是细胞信息传递的耦联因子1.G蛋白的结构G蛋白的种类虽较多，但它们的分子结构相似，都由α、β、γ三个亚基组成,总分子量在10万左右α亚基(亲)：39-46kDa，它具有GDP、GTP和受体的结合位点，并具有内在的GTP酶活性,有分子特异性,即不同的G蛋白有不同的α亚基。β(疏)：37kDa/γ(亲)：8kDa－两者紧密结合形成－功能单位作用模式：当GDP和α、β、γ亚基紧密结合在一起时，为G蛋白的基础状态(无活性)；若GTP和α亚基结合，同时与β、γ亚基脱耦联，此时GTP-α可与效应器蛋白结合，发挥调节因子的作用(有活性)

BasicOperationModeofG-proteins2.G蛋白的分类和功能依照目前已克隆出的编码20余种G蛋白的α亚基(为17种基因产物),可将G蛋白的α亚基依功能分为五个亚家族：Gs、Gi、Gt、Gq/G11、G12.

已克隆出4种β亚基和6种γ亚基3.G蛋白参与跨膜信息传递的机制G蛋白参与的跨膜信息转导是通过不同的G蛋白与效应器(酶和离子通道)的作用实现的①

Gs蛋白激活Ac，升高cAMP②Gi蛋白抑制Ac、降低cAMP③Gt蛋白调节视网膜cGMP-磷酸二脂酶的活性，Gt蛋白的α亚基作用cGMP-PDE，使cGMP分解，引起视觉细胞兴奋④Gq/G11蛋白调节PLC，升高DAG和IP3⑤G12蛋白调节离子通道(Ca2+,K+,等)，使其开放⑥Ras蛋白Ras基因Ras基因，是一种原癌基因，是正常细胞中高度保守的“细胞基因”。它由逆转录病毒活化后可以转化成有致癌能力的癌基因在正常细胞中有3种ras原癌基因，C-Ha-ras,C-Ki-ras和C-N-ras，它们的结构相似，都可编码188-189个氨基酸的蛋白质(Ras蛋白)，该蛋白的分子量为21kDa,故称P21。P21的氨基酸序列和功能与G蛋白的α亚基相似。它能与GTP结合。也具有GTP酶活性,水解GTP。P21与GTP结合后,可激活PLC,促进磷酸肌醇脂代谢，生成IP3和DAG。故有人认为P21也属于一种G蛋白(小分子G蛋白)它主要在介导细胞生长因子，调控细胞增殖中发挥作用胞浆内第二信使(Second