第六版药剂学课件3

三、热原

⒎热原的检查方法

⑵细菌内毒素检查法鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。

比家兔法灵敏10倍，操作简单易行实情况

操作繁琐费时。

二、热原检查方法

2．细菌内毒素检查法

鲎试剂检测或量化由革兰阴性 菌产生的细菌内毒素

家兔法检查

灵敏度为0.001µg/ml简单易行

试验结果接近人体真其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏

尚不能完全代替家兔法。鲎试验法鲎试剂(一般0.1～0.2ml)

＋37

C水浴中培育60分钟供试品(一般0.1～0.2ml) 观察结果

凝集反应

细菌内毒素激活鲎试剂中的凝固酶原使其变 为凝固酶，凝固酶使蛋白凝固鲎是一种珍奇的海洋动物，也是体形最大的海洋节肢动物。它身体扁平，头和胸部有甲壳，似龟、鳖，尾部呈叉状，属于肢口纲。通称水鳖子。它在地球上已经生存了２亿多年，但模样并没有很大的改变，现在世界上只剩下５种，其中分布在我国福建、广东、广西的中国鲎最为常见。鲎的血液为蓝色。鲎试剂是从蓝色血液中提取变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥而成的生物试剂，专用于细菌内毒素检测。 鲎常常成双结对地在沿海大陆架附近游弋。有趣的是，雌鲎比雄鲎大２倍多，经常背着雄鲎。鲎外形很怪，却是一种美味佳肴，鲎肉很可口。鲎在生物进化、海洋仿生物、药用等方面有很高的研究价值。 据说美国科学家从鲎的眼睛得到启示，可制成使太阳能变成电能的电子鲎眼、鲎眼电视机等，用来进行高空和海底探测和摄影。处方组成§3注射剂的处方组成

主药——注射用规格附加剂——抑菌剂、抗氧剂、增溶剂、螯合 剂、缓冲剂、等渗调节剂、局 麻剂等溶剂——注射用水、注射用油、、其他注射 用非水溶剂(二)注射用溶剂

1、注射用水

(1)纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水(配制普通药剂的溶剂或试验用)(2)注射用水为纯化水经蒸馏所得的水(配制注射剂)(3)灭菌注射用水(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)。(二)注射用溶剂

2、注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)

(1)植物油：麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、花生油、茶油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。(2)油酸乙酯：能与脂肪油混溶，贮藏会变色，需加抗氧剂。可于150℃、1h灭菌。(3)苯甲酸苄酯：能与乙醇、脂肪油混溶。(二)注射用溶剂

3、其他注射用非水溶剂

(1)乙醇：(2)丙二醇(PG)：(3)聚乙二醇(PEG)：PEG300和PEG400(4)甘油：(5)二甲基乙酰胺(DMA)：(三)注射剂的主要附加剂

1、注射剂附加剂的主要作用

(1)增加主药的溶解度；（有效）

(2)增加药物的理化稳定性；（稳定）

(3)抑制微生物生长；（稳定）

(4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。（安全）

2、常用附加剂——见表3-4，P69(三)注射剂的主要附加剂

——抗氧剂、络合剂

防止氧化的措施

⒈加入抗氧剂：

⒉加入络合剂：

⑴金属离子来源：原辅料、溶剂、金属设备容器、橡皮塞⑵采取的措施

――处方：加入络合剂，常用的有EDTA的盐及枸橼酸、

酒石酸、二羟乙基甘氨酸等。

――制备过程：减少重金属离子污染，生产上需注意选 用质量符合要求的原辅料、容器及设备等。

⒊通入惰性气体：以驱除安瓿空间的空气。N2和CO2两种。

低温间歇灭菌，滤过除菌，无菌操作法制备的，多剂量装的，可加供静脉或脊椎注射用的不得加凡注射量超过5ml的注射液添加的抑菌剂，应审慎选择。常用的抑菌剂见表3—4。(三)注射剂的主要附加剂

——抑菌剂

必要时加(三)注射剂的主要附加剂

——局部止痛剂

目的——为了缓和或减轻疼痛，常用的有：

苯甲醇、三氯叔丁醇盐酸普鲁卡因、利多卡因等。(三)注射剂的主要附加剂

——pH调节剂

目的：保证药物稳定及减少对机体的局部刺激性，

pH值范围：一般注射液pH宜在3~10之间，对于大量静脉注射液要求pH4~9之间常用：

酸――盐酸、硫酸、枸橼酸碱――碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠

原则：应当考虑――机体适应性

――主药的溶解度、澄明度、稳定性(四)注射剂的等渗与等张调节

1、定义

(1)等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。(2)等张溶液(isotonicsolution)：系指与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。

2、常用的等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖等3、具体方法

冰点降低数据法氯化钠等渗当量法。(1)冰点降低数据法

一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。

W=(0.52-Σa)/b式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量；

a为药物溶液的冰点下降度数；

b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数(2)氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量（E）

——指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

X＝0.009V－ΣEW

X：配制体积V的等渗溶液需加氯化钠的量。

V:欲配等渗溶液的体积

E：药物的等渗当量

W：配制用药物的重量

0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所含氯化钠的量(g)

例题

⒈配１%的盐酸普鲁卡因200ml，需加入多少克的氯化钠才能调成等渗溶液？

⒉配２%的盐酸普鲁卡因100ml，需加入多少克的X＝0.18×22=1.44X＝×X＝×2×100－

氯化钠才能调成等渗溶液？W=(0.52-a)/b0.009V－EWW=(0.52-0.12)/0.58=0.69－0.69×=1.38W=(0.52-0.120.009)/0.58=0.480.18×2=0.54W=(0.52-a)/bX＝0.009V－EW

W=(0.52-a)/b

W=(0.52-0.12)/0.58=0.690.69×2=1.38

W=(0.52-0.12×2)/0.58=0.48X＝0.009V－EWX＝0.009×200－0.18×2=1.44X＝0.009×100－0.18×2=0.543、等张调节

在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。§4水针的制备（小体积注射液）

一、制水二、容器处理三、配液四、过滤五、灌封六、灭菌、检漏七、质量检查八、印字、包装10万级区 1万级区

安瓿切割纸箱纸盒粗洗精洗 干燥 灭菌冷却

原辅 料配制粗滤精滤灌装封口灭菌、检漏 灯检入库过滤过滤

饮用 水离子交换

纯化 水蒸馏 注射 用水印字 包装注射用水原料配液过滤灌装封口安瓿洗涤干燥灭菌、检漏灯检灭菌一、制水二、容器处理

㈠容器

⒈容器的种类和式样⒊安瓿的质量要求

⒉安瓿玻璃的组成⒋安瓿的质量检查

㈡容器处理安瓿洗涤干燥灭菌二、容器处理——㈠容器

⒈注射剂容器的种类和式样

⑴材料――硬质中性玻璃； 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯……⑵式样――直颈安瓿

曲颈安瓿――色点易折；色环易折

粉末安瓿：装注射用粉末或结晶性药物⑶颜色――无色； 琥珀色：含氧化铁；可滤除紫外线，适用 于光敏感的药物二、容器处理——㈠容器

⒉安瓿玻璃的组成：玻璃的主要成分是SiO2。

⑴硬质中性玻璃——适用于盛装弱酸性或中性的注射液，

⑵含钡玻璃——适用于盛装碱性较强的注射液，但其脆性较大、熔点较高，给熔封带来一定困难。⑶含锆玻璃——具有较高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀，适用于盛装具腐蚀性的药液。二、容器处理——㈠容器

⒊安瓿的质量要求：中性硬质玻璃或其它适宜材料制成，以无毒、不影响药品的疗效和注射剂的质量为准。⒋安瓿的质量检查耐热压性能检查耐碱性能检查、

⑴物理性能――外观与清洁度、⑵化学性能――耐酸性能检查、 中性检查⑶装药试验二、容器处理安瓿洗涤干燥灭菌割圆蒸煮㈠安瓿的洗涤

⒈灌瓶蒸煮进行热处理

目的：——使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸 泡后落入水中容易洗涤干净；

——让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离 碱和金属离子溶解，提高化学稳定性。方法：100℃30min热处理

——质量好的用纯化水

——质量差的用0.1%HCl或0.3%HAc㈠安瓿的洗涤

⒉洗涤方法

⑴甩水洗涤法：纯化水；生产效率高，劳动强度低，符合大生产需要。但洗涤质量不如气水加压喷射洗涤法好，一般适用于5m1以下的安瓿⑵加压喷射气水洗涤法：适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤。⑶超声波洗涤蒸煮•一般用纯化水灌瓶蒸煮；•质量较差的用0.5%醋酸水溶液。甩水法洗涤

洗瓶用水——纯化水，注射用水“最终淋洗水”

——用于设备、容器清洗后的淋洗。该水必须与产品生产时的配制用水有着相同的质量。新鲜的，经过过滤的注射用水㈡安瓿的干燥和灭菌

120~140℃干燥；

180℃,1.5h干热灭菌。大生产中多采用隧道式烘箱

用红外线石英管加热，对玻璃瓶进行连续干燥加热灭菌，灭菌隧道的灭菌温度达到300℃的持续时间不少于5分钟，冷却配备100级层流洁净装置。分三个阶段完成灭菌烘干任务(预热段、高温段、冷却段)，从而保证瓶子出来时的温度控制在40℃以下。进出口采用无菌洁净层流封闭。远红外隧道烘箱——广泛用于各种安瓿瓶、易拉瓶、西林瓶及其它玻璃容器的干燥灭菌。三、注射液的配制

㈠原辅料的要求：用“注射用”规格。㈡投料量的计算：

填写生产纪录实际配液数＝计划配液数＋灌注时损耗量原料理论用量＝实际配液数×标示量原料实际用量＝原料理论用量／原料实际含量计算

制备2ml装的2％盐酸普鲁卡因注射液1000支，需多少盐酸普鲁卡因？(1)计划配液数＝(2＋0.15)×1000＝2150ml

0.15ml系应增加的装量

(2)实际配液数＝2150＋(2150×5％)＝2257ml

5％为实际灌注时损耗量

(3)原料理论用量＝2257×2％＝45.14g(4)原料实际用量＝45.14／99%＝45.59g

原料实际含量为99％。标示装量 ml增加量易流动液ml粘稠液ml0.50.100.121.00.100.152.00.150.255.00.300.5010.00.500.7520.00.600.9050.01.01.5注射液的增加装量通例表三、注射液的配制

㈢配制用具的选择与处理：

大量生产可选用不锈钢夹层配液罐并装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。容器管道使用前洗涤干净，临用前再用新鲜注射用水洗或灭菌后备用。三、注射液的配制

㈣配制方法：

⒈稀配法：即将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓度。⒉浓配法：即将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热过滤或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。

溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去；注意溶解顺序。

—般小体积注射剂尽可能不使用活性炭处理，以防止有效成分被吸附。对于澄明度不佳而必须使用时，最好选用一级针用炭。10万级区 1万级区

安瓿切割纸箱纸盒粗洗精洗 干燥 灭菌冷却

原辅 料配制粗滤精滤灌装封口灭菌、检漏 灯检入库过滤过滤

饮用 水离子交换

纯化 水蒸馏 注射 用水印字 包装四、过滤五、灌封

㈠要求：

过滤的药液经检查合格后立即灌装和封口，以减少污染。灌装时灌注针头及药液不得碰到安领瓶口，灌注量必须比标示量稍多，以保证用药剂量。安瓿封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。五、灌封

㈡封口方法有

⒈顶封⒉拉封

㈢灌封操作

⒈手工灌封：由两个单相活塞串联组成的小量生产用安瓿灌注器。⒉机械灌封：大量生产采用安瓿自动灌封机。灌封机大致由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰熔封灯头、拉丝钳等组成。五、灌封

㈣通惰性气体

——易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以置换安瓿中的空气防止药液氧化。1—3m1安瓿常在灌注药液后通入惰性气体，5ml以上的安瓿则在药液灌注前后各通一次，以尽可能驱尽安瓿内的残余空气。六、灭菌、检漏

㈠灭菌

熔封后应立即进行灭菌。一般注射剂从配液开始到灭菌不应超过8小时。灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择决定。原则是既要产品完全灭菌，又要保证注射剂的质量。

㈡检漏：

检查方法很多，一般可将熔封的安瓿在灭菌时或灭菌后，采取减压法或其他适宜方法进行。三、质量检查

(一)检漏(二)可见异物检查（澄明度检查）ChP附录：

白点：为原料或安瓿产生纤维：因环境污染所致玻屑：由于割口灌封不当所造成

(三)热原检查(四)无菌检查(五)降压物质检查

澄明度检查细则和判断标准•一、注射液

–1.检查装置•(1)光源采用日光灯。无色溶液注射剂于光照度为1000～1500Ix的位置，透明塑料容器或有色溶液注液剂于光照度为2000～3000Ix的位置，用目检视。•(2)式样•(3)背景采用伞棚式装置，两面或单面用，见附图。为不反光黑色。在背部右侧和底部为不反光白色(供检查有色异物)。•(4)距离•(5)检查供试品至人眼距离为20～25cm。应在避光室内或在暗处进行。–2.检查人员条件 •(1)视力远距离和近距离视力测验，均为0.9或0.9以上(不包括 矫正后视力)。 •(2)色盲测验应无色盲。规格检查支数（支）每次拿取支数 （支）每次检查时限 （秒）1-2ml2006185ml20041610ml20031520ml20032150ml或50ml以上20115澄明度检查细则和判断标准–3.检查方法及时限•(1)水(醇)溶剂型注射液将供试品如数抽取，擦净安瓿(瓶)外 壁污痕(或保持外壁清洁)，集中放置。检查时按下表拿取支数连 续操作，于伞棚边缘外，手持安瓿颈部使药液轻轻翻转，用目检 视。50ml或50ml以上的注射液按直、横、倒三步法旋转检视。•(2)注射用无菌（冻干）粉针剂的检查方法：在超净台内操作，除 特殊品以外，抽取供试品5瓶（支），擦净容器外壁，按各品种的 规定，分别加入规定量溶剂使药粉全部溶解后，于伞棚边沿处轻 轻旋转，使容器内药液形成旋流，随即用目检视。四、举例

(1)Vc注射液(2)VB2注射液(3)柴胡注射液(4)盐酸普鲁卡因注射液(1)Vc注射液

处方：维生素C(主药)104gEDTA-2Na(络合剂)0.05g碳酸氢钠(pH调节剂)49.0g亚硫酸钠(抗氧剂)2.0g注射用水加至1000ml

制备：

80％注射用水——→通二氧化碳——→碳酸氢钠、EDTA-2Na、亚硫酸钠——→维生素C——→pH6.0-6.2——→注射用水全量——→过滤——→通二氧化碳灌封——→100℃,15min流动蒸气灭菌。

注解：(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。

(3)本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。(2)VB2注射液

处方：维生素B2(主药)2.575g烟酰胺(助溶剂)77.25g乌拉坦(局麻剂)38.65g苯甲醇(抑菌剂)7.5ml注射用水加至1000ml

制备： 烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/LHCl调pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→灌封→100℃,15min流通蒸气灭菌。(3)柴胡注射液

处方：北柴胡(主药) 1000g氯化钠(等参调节剂)8.5g吐温80(增溶剂) 10ml重蒸馏水加至

1000ml

制备：柴胡→10倍量的水→ 加热回流6h→蒸馏， 初蒸馏6000ml→重 蒸馏至1000ml水→ 氯化钠、吐温80→ 过滤→灌封→100℃, 30min灭菌。盐酸普鲁卡因注射液20.0g 4.0g 适量

处方盐酸普鲁卡因氯化钠0.1mol/L盐酸注射用水加到1000ml

制法：注射用水约800ml----氯化钠---搅拌溶解---加盐酸普鲁卡----溶解---加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH---再加水至足量----搅匀---过滤--分装--中性玻璃容器中---100℃30分钟灭菌

瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。作用与用途；本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润

(1)本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)氯化钠用于调节等渗及稳定本品混悬型注射剂

适用于——难溶性药物或在水溶液中不稳定而可制成难溶性的药物质量要求

颗粒细，一般应小于15μm，15～20μm者不应超过10％；颗粒均匀；沉降慢，贮存过程中不结块；具有良好的通针性和再分散性。混悬型注射剂

处方组成

主药附加剂

助悬剂（CMC-Na、MC、海藻酸钠、单硬脂酸铝）

润湿剂（聚山梨酯80）

等渗调节剂、止痛剂

抑菌剂

分散介质——注射用水、注射用油混悬型注射剂

制备

⒈以无菌操作技术将无菌药物粉末分散在灭菌溶剂中

例：普鲁卡因青霉素混悬注射液．

先将含有磷脂、枸橼酸钠、PVP和聚山梨酯的水 溶液用0.22μm的薄膜滤过除菌，转入灭菌的灌装 桶中；

再将预先冷冻干燥的无菌结晶或喷雾干燥的无菌 普鲁卡因青霉素加入上述灭菌溶液中，混合，在 无菌条件下灌装。混悬型注射剂

制备

⒉用灭菌溶液微粒结晶法。

例：睾酮混悬注射液．

先将睾酮溶解在丙酮中，然后经灭菌滤过，此睾 酮溶液以无菌操作加入到灭菌溶剂中，使睾酮结 晶，混悬液用灭菌溶剂稀释，使结晶沉降，倾出 上清液，如此重复若干次，直到丙酮全部除去， 加灭菌注射溶剂到足量灌封。处方

①海藻酸钠加于500ml注射用5g

②用2ml热水溶解Tween80，5g盐酸利多卡因加至1000ml醋酸曲安奈德注射液

海藻酸钠

制法醋酸曲安奈德微晶10g水中搅匀，于冰箱中过夜，全溶后，用210目尼龙布滤过。加盐酸利多卡因溶液，经3号漏斗滤过聚山梨酯802g

③将①、②项混匀后，加入醋酸曲安奈德微晶混匀，用210注射用水目尼龙布滤过，用滤过的注射用水加至1000ml，搅匀，pH值应为5.5—6.5，灌封，用100℃30分钟灭菌。§5输液(大体积注射液)

一、概述二、处方三、制备四、质量检查五、常见问题六、举例一、概述

输液——是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。分类

电解质输液(如氯化钠注射液、乳酸钠注射液)营养输液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳注射液)胶体输液(如右旋糖酐注射液、PVP等)含药输液(如替硝唑、苦参素等)一、概述

质量要求：

与注射剂基本一致，应特别注意无菌、无热原、无可见异物这三项，输液中不得添加任何防腐剂或抑菌剂。二、处方组成

同水针

不能加抑菌剂三、制备

㈠、制水㈡、容器、附件（隔离膜、胶塞）处理㈢、配液㈣、过滤㈤、灌封㈥、灭菌㈦、质量检查㈧、印字、包装注射用水原料配液过滤灌装封口输液瓶、隔离膜、胶塞洗涤灭菌灯检30万级区10万级区1万级区100级区原辅 料输液 瓶隔离 膜胶塞饮用 水称浓量配过滤稀配粗精滤滤灌装放上膜塞翻塞加扎盖口灭菌灯检贴签包装入库

瓶外清洗清洁剂清洗粗洗清洗精洗精精洗洗乙醇浸泡清洗清洗酸碱处理 粗 洗煮沸清洗离子交换过滤纯水 化蒸馏注射用水过滤铝盖标签纸箱㈡、容器、附件（隔离膜、胶塞）处理

⒈容器

中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋清洁：直接水洗、酸洗（硫酸重铬酸钾清洁液）、碱洗（2%氢氧化钠溶液，50～60℃）、最后用注射用水洗净

⒉隔离膜

乙醇浸泡，纯化水漂洗，临用时，用镊子逐张取出，用新鲜动滤清的注射用水冲洗后盖在瓶口上，立即塞上胶塞。态洗

⒊胶塞

碱煮，水洗，酸煮，水洗，纯化水煮，纯化水洗，临用时，用滤过的注射用水冲洗干净㈡、容器、附件（隔离膜、胶塞）处理

天然胶塞与丁基胶塞的比较•天然胶塞：天然橡胶成分不纯、化学稳定性差、易老化；屏蔽性能、密封性 能差；含有对人体有害的杂质等以及胶塞生产工艺的问题，影响药品质量并 对人体健康存在隐患。•丁基胶塞是为替代天然胶塞而发展起来的，日、美、欧等发达国家均已在二 十世纪六、七十年代实现了医药用瓶塞的丁基胶化。出现这一更替的主要原 因是由于丁基橡胶在很多性能上比天然橡胶更能满足药品包装的要求： –因丁基胶塞是在超低温（-95℃）的条件下聚合而成，因此它具有更大的 生物安全性。–因丁基橡胶可实现无硫化，因而可大大降低对人体的危害和对药物的污染。–因丁基橡胶只有较少的不饱和双健，所以它具有更高的化学稳定性。–丁基橡胶瓶塞具有最好的气密性，比天然胶高出20多倍和更小的吸水性。–丁基橡胶瓶塞具有更高的洁净度和更低的抽提性。–丁基橡胶瓶塞具有更好的耐老化性–因此现在不论国外，还是国内输液用瓶塞的丁基胶化成了不可逆转的趋势。

清洗、硅化、灭菌、干燥硅化处理

可以防止胶塞在存贮过程中发粘可减少在运输搬运过程中的表面摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒上机压塞的过程顺畅㈢、配液

输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异。活性炭分次吸附较一次吸附好。配制用具与安瓿剂基本相同配制方法：浓配法和稀配法。㈣、过滤

加压过滤多级过滤(砂滤棒-G3滤球-微孔滤膜）精滤采用微孔滤膜㈤、灌封

加膜塞橡胶塞药液灌注 轧铝盖㈥、灭菌

输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，减少微生物污染繁殖的机会热压灭菌，一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度115℃、8.64kPa维持30分钟。四、质量检查

1、可见异物检查

肉眼

2、不溶性微粒检查

本法系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

3、热原与无菌检查；4、含量测定；5、pH检查。不溶性微粒•定义–是指除气泡外可流动的、随机存在于注射剂中（包括灭菌粉针剂所制成的药液中)的不溶性外来物质。•特点：–不溶于水、不能被代谢、肉眼看不见（2～50µm）•对人体的危害–形成肉芽肿–局部组织栓塞坏死–静脉炎–肿瘤或肿瘤样反应–还可引起变态反应•组成–由钙、硅等无机微粒，或是炭黑、纤维、细菌、霉菌、芽孢和结晶体、玻璃屑，以及塑料微粒、橡胶微粒等组成。•主要来自–药品生产、储存、运输过程及临床配药操作污染等途径–药物配伍使用时发生物理或化学性质变化。五、输液存在的问题及解决方法

(一)染菌

原因:污染、灭菌、包装尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。

(二)热原反应：同注射剂五、输液存在的问题及解决方法

(三)澄明度与微粒的问题

(1)工艺操作中的问题

解决办法除了加强工艺过程管理外，近年来采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。

(2)橡胶塞与输液容器质量不好，(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。六、举例§6注射用无菌粉末（粉针）

凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。包括：

注射用无菌分装制品：用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得。注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法制得的粉末。（一）注射用无菌分装制品

测定物料的理化性质：热稳定性；临界相对湿度；粉末的晶型与松密度等。生产

无菌原料——用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备

安瓿、胶塞——洗涤、灭菌。

分装——在高度洁净的无菌室中按无菌操作法

进行；青霉素分装车间不得与其他抗生素车间 轮换生产，以防交叉污染。（一）注射用无菌分装制品

设备——插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机

灭菌异物检查

存在的问题及解决措施

1、装量差异：改善流动性。2、澄明度问题：防止污染。3、无菌度问题：采用层流净化装置。4、吸潮变质：防止水气透入。10万级区1万级区100级区胶塞玻璃瓶分装用 原料冻干用 原料酸碱处理饮用水洗注射用水洗硅化干燥灭菌灭菌封蜡铝盖白蜡目检纸盖贴签标签装箱装盒纸箱入库洗瓶

纯化水洗干燥灭菌冷却分装轧盖轧盖检查擦洗消毒擦洗消毒 配 料无菌过滤灌装冻干加塞冷冻干燥技术

冷冻干燥(freezedrying)：是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温高真空度条件下，从固态直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥优点

一、在低温下干燥，特别适用于热敏性的物质。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。二、在低温下干燥，物质中的挥发性成分、芳香成分、受热变性的营养成分损失很小。

三、在低温下干燥，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能最好地保持原来的性状。

四、干燥后体积、形状基本不变，物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。五、真空下干燥，氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。六、含水量低，能除去物质中95~99.5%的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。冷冻干燥设备

真空冷冻干燥机——简称冻干机按系统——由致冷系统、真空系统、加热系统和控制系统组成按结构——由冻干箱（干燥箱）、冷凝器（水汽凝集器）、冷冻机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成

冻干箱

是冻干机的主要部分，是一个能抽成真空的密闭容器

是一个能够致冷到-40℃左右，能够加热到+50℃左右的高低 温箱，

需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进行

冷冻，并在真空下加温，使产品内的水份升华而干燥。注射用冷冻干燥制品

（一）处方（见P69-70，表3-4）（二）制备

工艺流程：药液的配制、过滤、灌装 →预冻 →升华干燥 →再干燥非无菌原料药溶解配制西林瓶胶塞灭菌过滤定量灌装托盘注入胶塞塞半冷冻干燥冷冻干燥粉碎过筛胶塞全压塞分装到容器

轧 10万级区生物洁净室盖密封检包查装入库包装材料洗瓶干燥灭菌冷却A法B法冷却干燥灭菌硅化注射用水洗纯化水洗饮用水洗酸碱处理铝盖A：管制抗生素玻璃瓶冻结法B：托盘冻结法1、预冻

预冻——恒压降温过程预冻应确定三个数据：

预冻的速率——应根据产品不同而试验出一个最优冷冻速率。

预冻的最低温度——根据产品的共熔点来决定，应低于共熔点10～20℃。预冻的时间——根据机器的情况来决定，保证抽真空之前所有产品均已冻实。一般温度达到预冻最低温度之后2～3小时即可开始抽真空升华。2、升华干燥

恒温减压过程→恒压升温过程升华干燥法有两种：

一次升华法——适用于共熔点-10℃～-20℃的制品，且溶液粘度不大的制品，装量厚度在10～15mm的情况。反复冷冻升华法——只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻。适用于结构较复杂、稠度大和熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。3、再干燥

当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。再干燥温度，根据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束(三)常出现的异常现象及处理方法

1.含水量偏高

装入容器液层过厚，超过10～15mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。(三)常出现的异常现象及处理方法

2.喷瓶

原因——预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，办法——控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃；加热升华时，温度不要超过共熔点。

3.产品外形不饱满或萎缩成团粒

原因——可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。解决办法

处方——加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷

冻保护剂可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂

工艺——采用反复预冷升华法，改善结晶状态和 制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就 可得到改善。(三)常出现的异常现象及处理方法注射用辅(coenzymeA)

处方：辅酶A(主药)

水解明胶(填充剂)

甘露醇(填充剂)

葡萄糖酸钙(填充剂)

半胱氨酸(稳定剂)

56.1单位

5mg 10mg 1mg0.5mg

制备：原、辅料溶于注射用水→无菌过滤→分装→冻干、封品→漏气检查。§7眼用制剂§8其他灭菌与无菌制剂§9灭菌与无菌制剂新进展灭菌与无菌技术药剂学中灭菌法

一、物理灭菌法

(一)干热灭菌法

1、干热空气灭菌法2、火焰灭菌法3、高速风灭菌

法

(二)湿热灭菌法

2、流通蒸气灭菌

4、低温间歇灭菌法2、微波灭菌法3、紫外线灭菌法

1、热压灭菌法

3、煮沸灭菌法

(三)射线灭菌法

1、辐射灭菌法

(四)过滤除菌法

二、化学灭菌法

(一)气体灭菌法(二)应用化学杀菌剂

三、无菌操作法

干热灭菌法和湿热灭菌法同属于热力灭菌法，均是通过高温使细菌胞内的蛋白质变性，杀死细菌。最常用的灭菌的方法同一温度下，湿热灭菌比干热灭菌效果好

1、湿热中细菌菌体蛋白较易凝固

2、湿热的穿透力比干热大

3、湿热的蒸汽有潜热(一)干热灭菌法

1、干热空气灭菌法

(1)干热灭菌条件，180℃，1小时以上；或160-170℃，2-4小 时。

在保证灭菌完全同时对灭菌物品无损害的前提下，制订该物 品的干热灭菌条件。

(2)适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的 油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药 品等。

(3)缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，

不适用橡胶、塑料及大部分药品。

⑷热原经250℃30分钟或200℃以上高温至少45分钟可遭破坏(一)干热灭菌法

2、火焰灭菌法

系指火焰直接灼烧灭菌的方法。

灭菌迅速、可靠、简便，

适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适 合于药物。(一)干热灭菌法

3、高速热风灭菌法

高速热风灭菌法，应用的风速为30-80m/s，风温度高为

190℃，由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，使安瓿内液体 迅速升温。

2ml的安瓿注射液应用此法，能于3分钟的短时间内升高至

140℃，对于耐热性高的嗜热脂肪芽孢杆菌，液温度达到

130℃以上，就呈现显著灭菌效果。(二)湿热灭菌法

由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点；湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法；本法包括

1、热压灭菌法

2、流通蒸气灭菌法

3、煮沸灭菌法

4、低温间歇灭菌法根据药品性质进行选用。1、热压灭菌法

本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：

(1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；(2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；(3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。

湿热灭菌一般要求F0＝1－12分。1、热压灭菌法

适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。热压灭菌器饱和蒸汽热压灭菌器

使用时应注意的问题：

(1)应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。——灭菌 器的构造、被灭菌物体积、数量、排布均对灭菌的湿 度有一定影响。

(2)必须将灭菌器内的空气排出。

(3)灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时 算起，在开始升温时，要求一定的预热时间。

一般灭菌器上，均装有压力表和温度计，但通常是测定灭菌器内的温度，而不是被灭菌物内的温度。国内现已采用灭菌温度和时间自动控制记录的装置。热压灭菌器

使用时应注意的问题：

(4)灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示 的压力逐渐下降到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压 力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10－15分钟， 再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲 出锅外和使玻璃瓶炸裂。这点必须注意，以免发生工 伤事故。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶 液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。2、流通蒸气灭菌

常压，100℃的蒸气，时间30-60min。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。（不可靠）目前我国药厂生产注射剂，特别是1-2ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。3、煮沸灭菌法

煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品（如注射器、注射针头等）放入水中煮沸灭菌，一般是100℃，30-60min。此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。水煮100℃5min(繁殖体)，1~2h(芽胞)4、低温间歇灭菌法

将待灭菌的制剂或药品，用60-80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭为止。

适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。

缺点：时间长，消灭芽孢的效果不够完全。用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。

巴氏消毒法：

杀灭致病菌或特定微生物

61.1℃～62.8℃30min

或71.7℃15～30s5、影响湿热灭菌的因素

(1)微生物的种类和数量：

不同种类

不同发育阶段——芽孢＞繁殖体＞衰老体

最初菌数——最初菌数增多也增加了耐热个体出现的几率。 即使细菌全部杀灭，而注射液中细菌体过多，亦会引起临床 上的不良反应，所以整个生产过程应尽可能避免微生物污染， 尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。5、影响湿热灭菌的因素

(2)蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。(3)注射液的性质：是否含有营养物质(4)pH：

耐热性——中性液＞碱性溶液＞酸性。所以，一般在生物碱

盐类的注射液，因pH较低，用流通蒸气灭菌即可。

加有适当抑菌剂时，药液经100℃，30分钟加热，可杀死抵 抗力强芽孢。

所用的抑菌剂：甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯酚、硝酸苯 汞或醋酸苯汞。5、影响湿热灭菌的因素

(5)药物的稳定性：

温度增高，化学反应速度增加，时间愈长，起反应的物质愈 多。因此，不能只看到灭菌杀死细菌的一面，也要看到保证 药物有效性的一面。为此在能达到灭菌的前提下，可适当降 低温度或缩短灭菌时间。

实践证明在力求避免微生物污染和严格质量控制的条件下， 维生素C注射液用流通蒸气灭菌15分钟，氯化钠注射液用

115℃，30分钟是可行的。(三)射线灭菌

1、辐射灭菌——系采用放射性同位素(60Co)放射的γ射线杀死微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5×104Gy(戈瑞)。

适合于热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生 物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药 用高分子材料等。

特点是不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵， 有潜在危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效 降低或产生毒性物质和发热物质等。(三)射线灭菌

2、微波灭菌——系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生热能杀死微生物和芽孢的方法。

适合于液体和固体物料，对固体物料有干燥作用。

特点是能穿透到介质和物料深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速（2～3min）、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长（可延长1／3以上）等。(三)射线灭菌

3、紫外线灭菌法

紫外线波长是200-300nm，254nm的紫外线灭菌力最强。

原理：干扰DNA的复制与转录

紫外线穿透作用微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水，其 中悬浮物或水中盐类增多时，则穿透程度显著下降。所以紫 外线广泛作空气灭菌和表面灭菌之用。普通玻璃可吸收紫外 线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。

湿度过大可降低灭菌效果，相对湿度以45％-60％比较适宜。 湿度宜于10-55℃范围。

紫外线的杀菌效率，还取决于微生物的敏感性。紫外线对酵 母特别是霉菌杀菌力较弱。(三)射线灭菌

3、紫外线灭菌法

紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎及皮肤烧灼等现 象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后 进行操作。

各种规格的紫外线灯，皆规定了有效使用时间，一般为3000

小时。故每次使用应登记开启时间，并定期进行灭菌效果的 检查，也可用具有对254nm灵敏的照度计，来测定其辐射强 度。(四)过滤除菌法

——使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。适用于不耐热的药液的灭菌。过滤除菌的滤器要求：

(1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗， 操作简便。

(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为

0.2μm。

(3)可采用孔径0.22μm微孔滤膜，G6号垂熔玻璃漏斗作灭菌 滤器。二、化学灭菌法

本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死，同时不应损害制品的质量。常用的方法有

(一)气体灭菌法

1、环氧乙烷2、甲醛3、丙二醇4、乳酸5、过氧乙酸

(二)应用化学杀菌剂二、化学灭菌法

灭菌机制

（1）使菌体蛋白质变性或凝固:如重金属离子、龙胆紫

、酸碱等

（2）干扰细菌酶系统和代谢：如过氧化氢、碘等，重金 属能与细菌酶蛋白上的-SH基接合，氧化剂则可氧化-SH

为-S-S基，从而使酶活性丧失，细菌代谢发生障碍，最 终死亡。

（3）损伤细菌细胞膜

阳离子表面活性剂（如：新洁尔灭）可与细菌细胞膜磷脂结合，提高膜的渗透作用酚类化合物（石碳酸）可损伤胞膜，使胞浆内容物外渗、漏出外，还能使细胞膜上的氧化酶和脱氢酶失活，最终导致细菌死亡。(一)气体灭菌法

1、环氧乙烷

可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药 物、橡胶制品、注射筒、注射针头、衣着敷料及器械等。

可燃可爆，用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释。

环氧乙烷的吸入毒性较大与氨相近。

灭菌的程序：将灭菌物品置于灭菌器内后，减压排除空气， 预热，输入混合气（环氧乙烷12％氟利昂88％或用环氧乙烷

10％二氧化碳90％），保持一定浓度、湿度、及温度，以过 一定时间后，抽真空排除环氧乙烷，然后送入无菌空气完全 排除环氧乙烷的浓度为850-900mg/L(3小时、45℃)，

45mg/L(5小时，45℃)，相对湿度以40％-60％为宜湿度为22- 55℃。

2、甲醛——甲醛溶液加热熏蒸，每立方米空间用40％甲醛溶液30m1室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。（戊二醛）3、丙二醇——丙二醇用于室内空气灭菌具有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为1ml/m3，将丙二醇置蒸发器中加热，使蒸气弥漫全室。

4、乳酸——用乳酸蒸气灭菌用量为2ml/m3，杀菌力虽不及甲醛，但对人无害。5、过氧乙酸——过氧乙酸用于车间灭菌，效力比相同浓度的甲醛大两倍半，对粘膜，眼部无剌激性，对木制品、金属制品、医疗器械均无影响。(二)应用化学杀菌剂

目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。常用的有0.1％-0.2％新洁尔灭溶液，75％酒精等。化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。三、无菌操作法

无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。无菌操作场所：

①无菌操作室；

②层流洁净工作台；

③无菌操作柜。三、无菌操作法

(一)无菌操作前工作

无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：

1)定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较 彻底的灭菌。

每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小 时。

2)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新洁尔灭溶液或75％ 酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等喷洒或 擦试。

3)其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。三、无菌操作法

(二)无菌操作

操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。安瓿要150-180℃，2-3小时干热灭菌；橡皮塞要以121℃，1小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。(三)无菌检查法

药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。灭菌效果，应以杀死芽孢为标准(细菌的芽孢具有较强的的抗热力，不易杀死)。法定的无菌检查法，包括有试管接种法和薄膜过滤法。

薄膜过滤用于无菌检查的突出优点，在于可滤过较大量的样 品可滤除抑菌性物质，滤过后的薄膜，即可直接接种于培养 基管中，或直接用显微镜观察，故此法灵敏度高，不易产生 假阴性结果，检测次数减少，节省培养基，操作比较简单。药剂学中灭菌法

一、物理灭菌法

(一)干热灭菌法

1、干热空气灭菌法2、火焰灭菌法3、高速风灭菌

法

(二)湿热灭菌法

2、流通蒸气灭菌

4、低温间歇灭菌法2、微波灭菌法3、紫外线灭菌法

1、热压灭菌法

3、煮沸灭菌法

(三)射线灭菌法

1、辐射灭菌法

(四)过滤除菌法

二、化学灭菌法

(一)气体灭菌法(二)应用化学杀菌剂

三、无菌操作法(五)灭菌参数

1、F与F0值在灭菌中的意义与作用

无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌， 有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。

主要原因：

①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌 物体内的温度；

②无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌 检验法检出微量的微生物。2、DT值

DT值——在一定温度下，杀灭物品中微生物90％所需时间；

DT值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异。

微生物致死曲线

微生物死亡速度属 一级过程。

dN/dt=-kt lgN0-lgNt=kt/2.303

D=t=2.303(lg100-lg10)/k3、Z值

T↑T升高？DT值↓ DT值↓90%

Z值为灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。4、F值与F0值

F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。(1)F值

F为在一定温度(T)，给定Z值所产生的干热灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。

(2)F0值

F0值为在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的湿热灭菌效 果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时 间(min)。

物理F0=DtS10(T-121)/Z

也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌 物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。

生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt) Nt为灭菌后预计达到的微生物残存数，当Nt为10-6时(原有菌 数的百万分之一)，可认为灭菌效果较可靠。由于F0是将不同灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时的效力，故F0值可作为灭菌过程的比较参数。

F0值的计算对于验证灭菌效果极为有用，当产品以121℃湿热灭菌时，灭菌器内的温度虽能迅速升到121℃，而被灭菌物品内部则不然，而F0将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0值产生显著的影响。为了使F0测定准确，先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的湿度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。为了确保灭菌效果，还应注意：①生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。②计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。影响F0值的因素：

①容器大小、形状及热的穿透性等。②灭菌产品溶液的性质、填充量等。③容器在灭菌器中的数量及分布等。空气净化一、概述

药品的质量指安全性、有效性、稳定性。安全性包括药品本身的安全及异物污染引起的各种不良影响。一、概述

洁净室（区）有害物质的来源

1、粉尘——悬着在空气中的固体颗粒。①来自外界（人、物）

②生产中产生的③人体本身散发大量的皮屑④衣服脱落的纤 维

2、有害蒸汽和气体——药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯 仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等，具有一定的毒性，由于空 气的流动，造成在室内扩散。铝塑包装工序在塑料膜成型， 压合中也释放出异味有毒气体。

3、余热和余湿——①加热设备、热物料等散发出的热量以及 煎煮、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源，影 响室内空气的温度和湿度。②人体亦散发热量和水汽。③外 界通过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室（区）传递热 量。一、概述

空气中微生物的分布

空气中微生物含量一般为103~104个／米3。一般附着在

空气中的灰尘上或雾滴上。

北方气候寒冷干燥，空气中的含菌量较多。

离地面越高，含菌量越少，一般每升高10米，空气中的含 菌量就降低一个数量级；

城市中空气中含菌量较多，农村的空气中含菌量较少，一 般城市中杂菌数为3000~8000/米3

空气中的微生物以细菌和细菌芽胞较多，也有酵母，霉菌 和病毒。

只要除去0.3~0.5µm的微粒，就可认为是无菌。一、概述

针对异物污染采取通风、空气调节、空气净化技术来建立一个受控的生产环境，对药品质量的提高有着重要意义。㈠通风㈡空气调节

为满足生产要求，改善劳动卫生条件，用人工的方法 使室内空气温度、湿度、洁净度和气流速度达到一定 要求的技术。一、概述

㈢空气净化——空气净化是指对空气洁净度、静压等为主要目的进行控制的空气调节技术，是以去除空气中的污染物质，创造洁净空气为主要目的。

根据生产工艺要对空调有不同的洁净标准：

工业洁净(尘粒)：除去空气中悬浮的尘埃，在某些场合还有除臭、增加空气负离子等以创造洁净的空气环境。生物洁净(尘粒和微生物)：不仅除去尘埃，而且除去细菌等以创造洁净空气的环境。洁净度级别尘埃最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌个/立方 米沉降菌个/ 皿.30min100350005110,000350,0002,0001003100,0003,500,00020,00050010300,00010,500,00060,0001,00015二、空气洁净度级别无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）最终灭菌药品：

100级或10,000级监督下的局部100级：大容量注射剂（≥50亳升）的灌封；10,000级：注射剂的稀配、滤过：小容量注射剂的灌封：直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

（2）非最终灭菌药品：

100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求

（3）其它无菌药品：

10,000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。非无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：

（一）100,000级，

口服液体药品的暴露工序；

口服固体药品的暴露工序；

深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；

腔道用药（含直肠用药）的暴露工序；

表皮外用药品的暴露工序。（二）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。三、空气过滤

1、空气过滤器：

过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备

⑴按形式分①板式②契式③袋式④折叠式

⑵按效率分①粗效②中效③亚高效④高效2、其他空气净化设备

⑴净化操作台

⑵层流罩

⑶风淋室

粗效过滤器

滤材多采用玻璃纤维、人造纤维、金属网丝及粗孔聚氨酯泡塑料等。过滤对象一般为5µm以上的微粒。效率以过滤5µm为准。主要用于新风过滤，沉降性微粒和各种异物。严禁采用油浸式过滤器。

中效过滤器

滤材是玻璃纤维（比粗效过滤器的玻璃纤维直径小，约10μm）、人造纤维（涤纶、丙纶、脯纶等）合成的无纺布及中细孔聚乙烯泡沫塑料等。可做成袋式和板式中效过滤器用无纺布和泡沫塑料作滤料时，可以清洗后再用；而玻璃纤维过滤器则只能更换。过滤对象一般为1~10µm的微粒。效率是以过滤1µm为准。作