第十一章 芳酸及其酯类药物的分析

芳酸及其酯类药物的分析

典型药物鉴别试验含量测定

返回主目录练习与思考杂质检查第六章本类药物概述结构特点：分子中含取代苯基的的羧酸化合物。分类：苯甲酸类、水杨酸类、苯乙酸等其他类。基本性质：多为固体，具有一定熔点。除钠盐溶于水外，一般溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，在水中难溶，但含有游离羧基的药物可溶于氢氧化钠溶液。

（一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐(benzoicacid）一、苯甲酸类第一节典型药物分类与理化性质羟苯乙酯(ethylparoben)丙磺舒(probenecid)甲芬那酸(mefenamicacid)（二）主要理化性质

1.溶解性:均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。2.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。可用于鉴别和含量测定。3.分解反应特性：丙磺舒分解为SO2（可用于丙磺舒的鉴别）。

4.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基，有较强酸性（如苯甲酸PKa=4.26），可用NaOH直接滴定测定其含量。也可采用双向滴定法，以盐酸为滴定剂测定苯甲酸钠含量。5.苯甲酸及其钠盐的中性溶液与三氯化铁试剂反应，生成赭色沉淀。

（一）典型药物结构水杨酸（salycylicacid）二、水扬酸类阿司匹林（aspirin)

对氨基水杨酸钠（sodiumaminosalicylate)双水杨酯（salsalate)贝诺酯（benorilate)1.酸性SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。2.溶解性:均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶,含游离羧基的药物均可溶于氢氧化钠溶液。3.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。4.芳伯氨基和酚羟基特性。5.水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。6.与三氯化铁作用的得紫色配位化合物，用于本类药物的鉴别。（二）主要理化性质三、其他芳酸类

(一)典型药物结构氯贝丁酯（clofibrate）布洛芬（ibuprofen）1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为油状液体；布洛芬为固体，有一定熔点。2.布洛芬为苯乙酸衍生物，呈酸性，但较苯甲酸和水杨酸弱，可溶于乙醇后用氢氧化钠滴定；氯贝丁酯为苯氧基丙酸酯衍生物，酯键可水解，可用两步滴定法测含量，也可用羟汚酸铁反应鉴别。3.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和特征基团。返回(二)主要理化性质

一、与三氯化铁反应

含有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应不一定含酚羟基.

第二节鉴别试验Ar-OH+FeCl3紫堇色铁配位化合物pH4~61.直接反应SA在中性或弱酸性条件下，与FeCl3生成紫堇色配位化合物赭色苯甲酸（中性或碱性水溶液）+FeCl3丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应，即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。2.水解或分解后与三氯化铁反应ASA水解成SA后与FeCl3

反应，成紫堇色二、重氮化-偶合反应凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。

1.直接反应对氨基水杨酸钠2.水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基3.甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产生橙红色。+K2Cr2O7

深蓝色棕绿色甲芬那酸+H2SO4

黄色绿色荧光[JP(14)△三、氧化反应

1.ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp为156℃～161℃。2.双水杨酯水解生成SA：SA的mp为158℃。3.氯贝丁酯碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸条件下再与三氯化铁反应生成紫色的异羟肟酸铁。四、水解反应

1.苯甲酸盐加热分解生成苯甲酸升华物，可用于鉴别。2.丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3,经硝酸氧化成Na2SO4。3.丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味五、分解产物反应1.测定λmax；λmin。

例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml；λmax；265nm,273nm;λmin。245nm,271nm。2.在λmax处测定一定浓度供试液的吸收度A。

例如：羟苯乙酯，5μg/mlλmax=295nm;A=0.483.在λmax处测定供试液的百分吸收系数。例如：贝诺酯在λmax=240nm;E1%1cm=730~760

六、紫外吸收光谱法

4.在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度比值法）例如：对氨基水杨酸钠10μg/ml;A265/A299=1.56~1.56

再例如：甲芬那酸14μg/ml;A278~280/A348~352=1.15~1.30

七、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3700~2900cm-1

N-H、

O-H1660cm-1

C=O1610,15701480,1440

C=C775cm-1

Ar-H返回3700~2900cm-1

N-H、

O-H1640cm-1

N-H1580cm-11500cm-1

C=C1300cm-1

C-N1188cm-1

C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱第三节特殊杂质检查一、ASA中特殊杂质的检查

1.溶液的澄清度主要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ASA溶解因此ASA溶液应澄清。2.游离水杨酸检查利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查。3.易炭化物检查主要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。

主要检查成品药物中可能残留的间氨基酚。间氨基酚易氧化呈色，而且有毒性，因此要严格控制。双向滴定法：利用间氨基酚溶于乙醚，取3.0g样品，用乙醚提取，0.02mol/LHCl测定方法滴定V＜0.3ml。HPLC法：采用内标法，以磺胺作内标（USP）二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查三、羟苯乙酯中有关物质的检查BP收载的方法，由于杂质的结构不清，故采用TLC法中的供试品自身对照法：固定相：GF254C18化学键合硅胶展开剂：甲醇-水-冰醋酸反相TLC法

甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。1.铜盐检查法

2.有关物质的检查主要检查的是酰胺、二甲基苯胺和邻氯苯甲酸各国药典均采用TLC法中的自身高低浓度对照法。四、甲芬那酸中特殊杂质的检查分光光度法：利用Cu2+与Na-DDC呈色后测定A原子吸收分光光度法：BP（2000）五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查主要检查成品药物中残留的对氯酚原料和挥发性杂质GC-FID法HPLC法：以对-羟乙基酚作内标，用正相HPLC2.挥发性杂质的检查方法GC法1.对氯酚检查返回

一、酸碱滴定法（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，如ASA的含量测定，其原理如下：第四节

含量测定1.原理：2.条件：在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。3.应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量测定原理：条件：水溶液

2.羟苯乙酯的含量测定（三）两步滴定法

1.ASA片的含量测定第一步为中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂+NaOH中性盐第二步为水解与测定阿司匹林片（规格0.3g）的含量测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿