第十三章 循证医学和meta分析-201306

循证医学和Meta分析Evidence-basedMedicineandMetaAnalysis

循证医学概述系统综述和Meta分析

Meta分析的步骤和方法

Meta分析常用的统计方法

Meta分析的偏倚及其检查

Meta分析的应用讲课提纲循证医学概述历史、概念和关系FROMSTUDINGINFETIOUSDISEASETOEBM

流行病学:从研究传染病到后现代流行病学

Startedfromstudyingcommunicablediseases起源于传染病研究的方法Studyingchronicdisease用于慢性非传染病研究:疾病分布学Modernepidemiology:Studyingcausesofdisease现代流行病学:病因研究Clinicalepidemiology临床流行病学（病因、诊断、治疗、预后等）

Post-modernepidemiology

后现代流行病学LIMITATIONSOFETIOLOGYEPIDEMIOLOGY

病因流行病学的局限性Ignoreotherepidemiologicalstudies忽略了其它流行病学相关的研究Healthneeds医疗卫生需求的研究Effectivenessofmedicalinterventions干预效果的评估Screeninganddiagnosis筛查与诊断Historyofdiseaseandpredictionofprognosis

疾病自然病史与转归预测THERISEOFCLINICALEPIDEMIOLOGY

临床流行病学异军突起Epidemiologysteppedintomainstreammedicine-clinicalmedicine.

流行病学从此迈进了医学的主要殿堂.Theroleofepidemiologywasappliedtovariousaspectsofmedicine:design,measurement&evaluationetc.

用于研究设计、项目实施与项目评估等医学科学的各个方面.Randomizedcontrolledtrials:theflagshipofclinicalepidemiology.随机对照试验:临床流行病学的旗舰.ACHIEVEMETNSINCLINICALEPIDEMIOLOGYBYMID1980s

1980中期以前临床流行病学最显著的成就Over200,000randomizedcontrolledtrialshavebeenpublished.累积了超过几十万个关于医学干预效果的随机对照试验.Theneedforreviewmethods:introductionofmeta-analysis.系统地总结这些证据迫在眉睫:流行病学的另一颗新星Meta分析崭露头角.ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIREMEDICALWORLD

1989年一项研究震惊整个医学界Of226maneuversinobstetrics&childbirth（在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明）

20%werebeneficial

（有效:疗效大于副作用）

30%wereharmfulorofdoubtfulvalue（有害或疗效可疑）

50%hadnoRCTevidenceavailable（缺乏随机试验证据）

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989THEIMPLICATIONSOFTHISSTUDY

该项研究的重要启示Experienceisnotreliable.Medicalinterventions,oldornew,shouldallbescientificallyevaluated.

经验是不可靠的.

医学干预,不管新旧,都应接受严格的科学评估.Ineffectivetherapiesmustbestoppedandnewineffectiveinnovationsmustnotbeallowedtostart.

应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施引入医学实践.Medicalpracticeshouldallbebasedoneffectiveinterventions.

所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.1992:BIRTHOFEVIDENCE-BASEDMEDICINE

1992:

循证医学诞生Evidence-BasedMedicineANewApproachtoTeachingthePracticeofMedicineEvidence-BasedMedicineWorkingGroupMcMasterUniversityHealthScienceCentreJAMA1992;268:2420-2425.“Anewparadigmformedicalpracticeisemerging…”“一种新的医学实践模式正在兴起……”临床科学的人类基因组计划震荡与影响世界的伟大思想LancetNewYorkTimes循证医学Evidence-basedmedicine，EBMThebuzzwordinmedicineinthe21thcentury:

Whereistheevidence?

二十一世纪医学界最流行的一句话:

证据在哪里?

循征医学（Evidencebasedmedicine，EBM），即遵循证据的医学。循证医学要求系统地搜寻、评价和应用当前研究成果的医学方法，并以此作为临床决策的依据。

核心思想：任何医疗决策的制订都应基于客观的科学研究依据，即临床医师开处方，专家们制定治疗指南，政府制定医疗卫生决策都应依据现有的最可靠的科学依据进行。循证医学循证医学概述Activistinclinicalepidemiology

加拿大流行病学活动家ThepioneerinEBM

循证医学的先驱ThefirstbookonEBM

第一本循证医学专著ChairmanofOxfordCentreforEBM

牛津大学循证医学中心首任主任DavidSackett循证医学实施流程提出疑问检索文献定量合成系统评价实际应用循证医学中证据的来源

循证医学的证据主要来自随机对照试验或随机对照试验的Meta分析结果。在不可以进行随机对照试验或没有随机对照试验结果时，非随机对照试验包括观察性、描述性研究也可作为证据，但可靠程度不及随机对照试验。证据即相关资料必须在具有可供使用、可获得、可被接受、可应用和可被审评性五个先决条件后，才能开展循证医学。第一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随

机对照试验（RCT）所作的系统评价（system

review，SR）或Meta分析第二级：单个大样本随机对照试验（RCT）第三级：虽未使用RCT但设计很好的队列研究、病例对照

研究或无对照的系列病例观察第四级：专家意见循证医学中证据的等级EvidencePyramid/ebm/2100.htm

药物研究

政府决策

临床实践

医疗管理卫生技术评价循征医学的应用系统综述和Meta分析概念、区别和应用系统综述（systematicreview，SR）被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。Meta分析（Metaanalysis）作为系统综述中使用的一种统计方法，在医学研究领域已得到广泛应用。引言系统综述的概念系统综述（systematicreview，SR），也称“系统评价”，是由ArchieCochrane在1979年提出的一种全新的文献综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病因、诊断、治疗或预后等），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。Systematicreviews/meta-analysesindexedinPubMed–10years海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁为什么要进行系统综述和Meta分析？叙述性文献综述与系统综述的区别特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范围常较广泛常集中于某一问题原始文献的来源常未说明、不全面明确，常为多渠道检索方法常未说明有明确的检索策略原始文献的选择常未说明，有潜在偏倚有明确的选择标准原始文献的评价评价方法不统一或未评价有严格的评价方法结果的综合多采用定性方法多采用定量方法结论的推断有时遵循研究依据，较主观多遵循研究证据，较客观结果的更新未定期更新定期根据新试验进行更新Cochrane协作组织Cochrane协作网是一个国际性的非赢利的民间学术团体，旨在通过制作、保存传播和更新系统评价提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策Cochrane协作组织Cochrane系统综述是指Cochrane协作网成员在统一工作手册指导下，在相应Cochrane评价组编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。Cochrane系统综述

定性系统综述

qualitativesystematicreview

定量系统综述

quantitativesystematicreview系统综述的类型Meta分析

综述Meta分析系统综述From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.

Meta分析是对已发表和未发表的具有相同目的的多个独立研究结果进行综合统计分析和评价，是一种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。Meta分析的概念Thestatisticsanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintergratingthefindings。

Glass，1976ADefinitionofMetaAnalysis

1904年：PearsonK提出“datapooling”。

1920s：Fisher提出P值综合，Meta分析的真正萌芽。

1955年：Beecher发表的“安慰剂的功效”一文。

1971年：Light和Smith提出可以从不同研究结果汇总原始数据进行综合分析。

1976年：Glass将合并统计量的文献综合方法称为“Meta-analysis”，并将Meta定义为“morecomprehensive”。Meta分析的产生Meta分析的目的

增加统计学检验效能定量估计研究效应的平均水平解决或调和各研究结果的不一致性或矛盾，定量综合评价效应大小发现某些单个研究未阐明的问题，寻找新的假说和研究思路通过亚组分析，得出一些新的结论

需要做紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验目前没有能力开展大规模的临床试验有关药物和其他治疗，特别是副作用评价的研究研究结果矛盾时Meta分析的应用指征Meta分析的步骤和方法流程、内容和注意事项目的和任务文献搜寻研究质量的评价研究特征的记录研究结果的记录统计合并方法敏感分析（全部研究）结论及建议

目的：Meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视为证据的观察性研究，因此与开展其他研究一样，首先拟定一个详细的课题计划书。

内容：应阐明本次Meta分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等。

注意事项：首先目的应当简单明确；其次要根据研究目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。拟定研究计划书原则：多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献。来源：计算机检索（Medline、PubMed、CBMDISC等）参考文献的追溯手工检索灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等请教相关领域的专家再版杂志

CochraneCollaboration随机化对照试验登记系统等等收集资料根据入选标准选择合格的研究

检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析研究对象：1970－1997年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料资料选择标准：（1）是以社区为基础的（2）样本人群是全人群的（3）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照（4）干预时间4年及以上（5）措施为多危险因素干预（6）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死亡率；（7）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验研究及二级预防试验研究。例如：对高血压社区综合防治效果进行评价的一项Meta分析Meta分析是对原有研究结果的再分析，因此，Meta分析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。

至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：复习每个研究并进行质量评估方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度

精确度：即随机误差的程度，可信区间的宽度

外部真实性：研究结果外推的程度Meta分析的质量评价标准QUOROM声明：RCT的Meta分析Lancet,1999,354(27):1896-1900MOOSE声明：观察性研究的Meta分析JAMA2000，283（15）：2008-2012诊断试验评价Meta-analyticmethodsfordiagnostictestaccuracyJClinEpidemiol.1995Jan;48(1):119-30SystematicreviewstoevaluatediagnostictestsEurJObstetGynecolReprodBiol2001Mar;95(1):6Ⅰ.研究结果正确吗？（1）研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？（2）进入实验的病人对结论有贡献吗？①随访完成情况？②不依从者仍在原来的组中被分析吗？（3）使用盲法了吗？（病人、医生、研究者）（4）实验开始时组间可比吗？（5）除了干预方法，对各组的处理相同吗？临床试验评价内容Ⅱ.结果是多少？（1）疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小。①计数资料：设对照组的率为X，治疗组的率为Y，则相对危险的减少量为X－Y，相对危险的减少值为：

RRR＝（X－Y）/X×100％②计量资料：设对照组实验前后某指标的改变量X2－X1；实验组实验前后某指标的改变量为Y2－Y1；则绝对改变量为（Y2－Y1）－（X2－X1）（2）疗效的精确度是多少？参考P值大小和95%CIⅢ.这个结果对治疗自己的病人有帮助吗？（1）结果可以用于自己的病人吗？（参照入选和排除标准）（2）所有重要的临床结局均被考虑了吗？（3）治疗收益与潜在的危险和费用的比较。ByGuyatt，1993A.描述证据

01.什么是暴露或干预？

02.结局是什么？

03.研究设计？

04.研究人群？

05.主要结果有哪些？评估因果关联证据的20个问题06.结果受观察偏倚的影响吗？

07.结果受混杂的影响吗？

08.结果受机会的影响吗？B.内部真实性……考虑非因果的解释C.内部真实性……考虑病因的阳性特征

09.有正确的时间关系吗？

10.关联强吗？

11.有剂量－反应关系吗？

12.普遍性好吗？

13.有特异性吗？D.外部真实性……结果外推

14.研究结果能够用到实际人群吗？

15.研究结果能够用到目标人群吗？

16.研究结果能够用到其它有关的人群吗？E.研究结果与其它证据的比较

17.研究结果与其它证据，特别是与那些相似的或检验因果关系能力更强的设计所获的证据一致吗？

18.全部的证据提示有特异性吗？

19.研究结果可以用生物学机制解释吗？

20.如果有一个主要效应，它与暴露或结局分布一致吗？ByElwood，199801.Predeterminedmethod（事先明确纳入标准）02.Specificationoftheagent（规定好危险因素的测量方法）03.Unbiaseddatacollection（无偏地收集数据）04.Anamnesticequivalence（回忆平衡）05.Avoidanceofconstrainedcases（避免主观选择病例）06.Avoidanceofconstrainedcontrols（避免主观选择对照）07.Equaldiagnosticexamination（同等的诊断性检查）08.Equaldiagnosticsurveillance（同等的诊断性监测）10.Equalclinicalsusceptibility（同等的临床易感性）11.Avoidanceofprotopathicbias（避免检出症候偏倚）12.“Communitycontrol”forBerkson’sbias（社区对照）HorwitzRI，FeinsteinAR.Methodologicstandardsandcontradictoryresultsincase-controlresearch.AmJMed1979；66(4)：556-562评估病例对照研究质量的12条标准Jadad评价量表－RCT质量评价标准

随机分组序列的产生方法

2分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列

1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待

0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法

双盲法

2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的

1分：试验仅提及采用双盲法

0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当

退出与失防

1分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述

0分：没有提到退出与失防评价：1或2分－低质量；3～5分－高质量

随机序列的产生

1恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分）

2不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分）

3不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分）

随机化隐藏

1恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（2分）

2不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1分）

3不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0分）

4未使用（0分）

盲法

1恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分）

2不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分）

3不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分）

撤出与退出

1描述了撤出或退出的数目和理由（1分）

2未描述撤出或退出的数目或理由（0分）修订Jadad量表（1～3分－低质量，4～7分－高质量）

每一个研究都按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的Meta分析软件（如RevMan）或其他软件（如SAS、SPSS、EXCEL等）建立数据库。需要注意的问题：计量资料必须注明单位；比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。提取变量，填写过录表，建立数据库采用相应的公式计算各独立研究的效应大小。通常两组间比较时计算各独立研究的效应大小

连续变量平均差值率差（RD）

二分变量比值比（OR）相对危险度（RR）异质性检验重要性

Meta分析重要的环节目的

检查各个独立研究的结果是否具有可合并性

异质性产生的原因

研究设计不同/试验条件不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同协变量的存在注意

资料的“可合并性”

一种观点：剔除结果方向不一致的研究是不恰当的，应进一步核实资料的可靠性与处理方式，找出异质性的来源。

另一种观点：应对各个独立研究的质量进行评价，如果存在严重问题，要剔除低质量的研究，否则，将不同研究背景的研究结果合并不但无意义，反而容易导致错误的结论；如果没有严重问题，则可按相同变量进行分层合并分析或是利用随机效应模型进行合并分析。有关异质性的争论Meta分析中异质性资料处理的方法

经过异质性检验，如果各独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型（fixedeffectmodel，FEM）计算合并后的综合效应；如果各研究的结果不同质，还要计算合并后的统计量，可以采用随机效应模型（randomeffectmodel，REM）。计算合并后综合效应的大小

概念是检查一定假设条件下所获得结果稳定性的方法，目的是发现影响Meta分析研究结果和产生不同结论的原因。

方法敏感性分析按不同研究特征对纳入的文献进行分层分析，比较合并效应间有无显著性差异；采用不同模型计算效应合并值点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异；从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析，比较前后合并效应间有无显著性差异；改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入的研究重新进行Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。

按论文写作的格式要求写出Meta分析的总结报告。总结包括三部分：（1）材料与方法（2）结果（3）讨论

Meta分析的报告应当详细阐述结果的真实性，以帮助临床医生对“疗效”作出正确判断，进一步指导临床实践。另一方面，好的Meta分析还应详细分析研究的异质性，为医学研究者提供进一步研究的方向。总结报告Meta分析常用的统计方法基本原理、方法和应用异质性检验计算合并效应量合并效应量的假设检验＊可信区间、Z（或U）检验Meta分析统计过程的主要内容异质性分析与异质性检验按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。异质性检验异质性检验

testsforheterogeneity

又称同质性检验

testsforhomogeneity用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）－可合并性。

检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方（

2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分布获取概率，故又将此检验叫做卡方检验(Chisquaretest)。异质性检验（Q）

为每个研究的权重，第i个研究的权重按下式计算：若异质性检验检验结果为P>0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（FEM）；若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型（REM）。异质性检验（Q）异质性检验（I2）RevMan4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。计算公式如下：Q为异质性检验的卡方值

2，

K为纳入Meta分析的研究个数。I2的意义在RevMan中，I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I2不大于50%，其异质性可以接受。异质性分析与处理的方法当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析（subgroupanalysis）、Breslow-Day法和回归近似法。亚组分析（subgroupanalysis）根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。合并统计量的两种统计模型固定效应模型（fixedeffectmodel，FEM）－若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。随机效应模型（randomeffectmodel，REM）－若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。分类变量（category,dichotomous）固定效应模型，指标：RR

、OR

－standardoddsratio法－Mantel-Haenzel法－Peto

法随机效应模型，指标：RR

、OR

－DerSimonian&Laird

（D-L）法数值变量（continuous）固定效应模型

－WMD，加权均数差法（WeightedMeanDifference）

－SMD，标准化均数差法（StandardisedMeanDifference）

随机效应模型

－D-L法合并统计量方法汇总关于随机效应模型（1）随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用DerSimonian&Laird法（D-L法）。关于随机效应模型（2）D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用，下结论也应较为慎重。合并效应量的假设检验

用假设检验（hypothesistest）的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：－U检验（Ztest）－卡方检验（Chisquaretest）根据Z或U值或卡方值得到该统计量下概率（P）值－若P≤0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义－若P＞0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义假设检验的结果判定合并效应量的可信区间可信区间（confidenceinterval，CI）－是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间），如95%的CI，是指该范围（区间）包含总体参数的可能性为95%。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。OR与RR的可信区间若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。OR与RR的CI计算OR合并95%的可信区间

exp{lnOR合并±1.96×SE(lnOR)}PetoOR合并95%的可信区间

exp{lnOR合并±1.96×SE(lnPetoOR))}RR合并95%的可信区间

exp{lnRR合并±1.96×SE(lnRR)}OR和RR的森林图OR和RR的森林图（forestplots）

＋无效线竖线的横轴尺度为1

＋每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线－线条长短直观地表示了可信区间范围的大小－中央小方块为OR值的位置，大小为该研究权重大小若某个研究95%可信区间的线条横跨无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。RR与OR的森林图示意

1等效线无统计学意义试验组<对照组试验组>对照组Revman４.2.8森林图M-H法WMD和SMD的可信区间若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了0，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。WMD与SMD的CI计算WMD合并95%的可信区间

WMD合并±1.96×SE(WMD)SMD合并95%的可信区间

SMD合并±1.96×SE(SMD)Meta分析的偏倚及其检查来源、控制和检查

概念：指在资料收集、分析解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况。

Meta分析的偏倚可分为：－抽样偏倚（samplingbias）－选择偏倚（selectionbias

－研究内偏倚（withinstudybias）偏倚的来源和控制

抽样偏倚是指查找相关文献时产生的偏倚。①发表偏倚（publicationbias）是指具有统计学显著性意义的研究结果较无显著意义的和无效的结果被报告和发表的可能性更大。如果Meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效。②索引偏倚（indexbias）数据库中数据标引不准确使相关文献未被检出所致。③查找偏倚（searchbias）检索用词不当或检索策略失误导致漏检或误检文献所致。抽样偏倚④参考文献偏倚（referencebias）或引文偏倚（citationbias）查找文献时依赖综述或参考文献目录所引起。⑤多重发表偏倚（multiplepublicationbi