第三章(一)细胞信号转导途径(全)

细胞信号转导与疾病第三章湖南中医药大学葛金文40831556@湖南中医药大学葛金文40831556@主要内容:

信号分子

受体

细胞信号转导途径

细胞信号转导与疾病湖南中医药大学葛金文40831556@细胞信号转导概述

细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导(cellularsignaltransduction)。

信号分子的识别与接受信号的放大与传递特定生理效应的产生细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。湖南中医药大学葛金文40831556@细胞信号转导概述信号分子Signaltransductionsystem湖南中医药大学细胞信号转导概述真核细胞信号转导的模式图湖南中医药大学第一节信号分子指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。射线、紫外线光信号、电信号机械信号化学信号(配体)物理信号可溶性化学分子气味分子细胞外基质成分与质膜结合的分子细胞信号湖南中医药大学第一节信号分子一、信号分子的种类与化学本质根据信号分子的来源和作用机制而分为激素、神经递质、生长因子、细胞因子和无机物五类。激素类固醇衍生物，如性激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素多肽和蛋白质类，如胰岛素脂肪酸衍生物，如PG神经递质有机胺类，如ACh氨基酸类，如谷氨酸神经肽类，如脑啡肽生长因子：多为多肽或蛋白质，VEGF,etc.细胞因子：多为多肽或蛋白质,TNF,ILs,etc.无机物:无机离子（如Ca2+）、气体（如NO）湖南中医药大学第一节信号分子二、信号分子的传递方式信号传递方式靶细胞位置作用距离特性

1.内分泌全身各处远作用缓慢持久，局部浓度低，与受体亲和力高2.旁分泌邻近细胞短作用快速短暂，局部浓度高3.自分泌细胞自身-作用快速短暂湖南中医药大学第二节受体

受体的概念

受体（receptor,R）是指存在于靶细胞膜上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，也有脂蛋白。

配体（ligand,L）是指能与受体特异结合的生物活性分子。湖南中医药大学第二节受体一、受体的种类、分子结构与功能跨膜离子通道型受体（环状受体）G蛋白偶联型受体（七跨膜α-螺旋型受体）催化型受体（单跨膜α-螺旋型受体）胞内转录因子型受体湖南中医药大学第二节受体一、受体的种类、分子结构与功能（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）特点：*

受体位于细胞膜

*

由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨膜离子通道

*

配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通道的开或关，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内某种离子浓度改变，从而触发生理效应。受体体受配体离子通道关闭离子通道开放跨膜离子通道型受体结构示意图第二节受体一、受体的种类、分子结构与功能(二)G蛋白偶联型受体（七跨膜α-螺旋型受体）组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体*不同受体其N端、C端和第三内环区的氨基酸变化较大结构与功能：细胞外区：配体结合区，N端位于此处跨膜区：多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段α-螺旋，其氨基酸组成高度保守细胞内区：C端位于此处，且与第三内环区构成与G蛋白偶联的结构域，并通过G蛋白传递信号NCG蛋白偶区配体结合区HG蛋白偶联型受体结构模式图（七跨膜α-螺旋型受体）第二节受体一、受体的种类、分子结构与功能(三)催化型受体（单跨膜α-螺旋型受体）组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体结构与功能：细胞外区：带有受体型酪氨酸蛋白激酶（TPK）结构域，如胰岛素受体、表皮生长因子受体;或带有与非受体型TPK作用的结构域，如生长激素受体、干扰素受体。跨膜区：每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构（故称单跨膜α-螺旋型受体）细胞内区：配体结合区，较大非受体型TPKIGF-1受体受体型TPKEGF受体PDGF受体FGF受体催化型受体结构模式图EGF：表皮生长因子PDGF：血小板衍生生长因子IGF-1：胰岛素样生长因子FGF：成纤维细胞生长因子第二节受体一、受体的种类、分子结构与功能（四）胞内转录因子型受体部位：胞浆或胞核信息分子：类固醇激素、甲状腺激素等结构与功能：有共同特征性结构域，即从受体的N→C分别为

高度可变区：主要与调控特异基因表达有关

核转位及DNA结合区：与受体活化后向核内转移（核转位），并与特异的DNA序列结合有关

激素结合区：不同受体其结构有差异，使受体能选择性与不同激素结合NH2COOH高度可变区核转位及DNA结合区激素结合区1.高度的亲和力2.高度的特异性3.可逆性4.可饱和性5.可调节性二、受体的作用特点第三节细胞信号转导途径膜受体介导的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径共同特征：

*细胞外的信息分子不进入靶细胞

*信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来触发细胞内的信号转导过程

*需要第二信使第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等一、膜受体介导的信号转导途径据所需的第二信使的不同可分为：环核苷酸信号转导途径

*cAMP信号转导途径

*cGMP信号转导途径脂类衍生物信号转导途径

*DAG/IP3信号转导途径*PI3K信号转导途径

Ca2+信号转导途径

蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径一、膜受体介导的信号转导途径1.cAMP信号转导途径第二信使：cAMP

信号转导的级联反应：（一）环核苷酸信号转导途径信号分子→受体→G蛋白→AC→cAMP→蛋白激酶A→效应蛋白/酶→生理效应cAMP信号转导途径的级联反应ACATPcAMP

信号分子A激动型受体信号分子B抑制型受体GDP-Gs蛋白GDPGTPGTP-Gs蛋白GDP-Gi蛋白GDPGTPGTP-Gi蛋白+-+5’-AMPPDEPKA调节基因表达

调节物质代谢

调节骨架蛋白

调节离子通透

（1）G蛋白①定义：G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTP或GDP结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊信号转导蛋白。②分类：按分子结构不同G蛋白可分为2大类：异三聚体G蛋白：由α、β、γ三种不同亚基构成许多种小分子G蛋白：由1条多肽链构成，至少有50种

常见的G蛋白功能

激动型G蛋白（Gs）激活腺苷酸环化酶抑制型G蛋白（Gi）抑制腺苷酸环化酶磷脂酶C型G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C③构象：G蛋白有2种构象：活化型与非活化型④激活：信号分子作用于G蛋白偶联型受体后，受体变构，其G蛋白偶联结构域与细胞膜上的G蛋白相互作用，使α亚基与βγ亚基解离，且α亚基发生鸟苷酸交换与1分子GTP结合而被激活。GDP-αβγGTP-α+βγ非活化型活化型GTPGDPH2OPi分布：腺苷酸环化酶（AC）分布于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞膜或胞液分类：按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和可溶性两大类。作用：催化胞液中的ATP生成cAMP

(2)AC与cAMP①AC:cAMPATP5’-AMPACppiMg2+PDEMg2+H2O②cAMP:浓度：cAMP的浓度受控于AC与磷酸二酯酶（PDE）作用：激活依赖cAMP的酶或蛋白质

胞液中的蛋白激酶A(PKA)Rap1GEF（Rap1的鸟苷酸交换因子）如cAMP可激活(2)AC与cAMP①结构：PKA是种变构酶，由2个催化亚基（C）和2个调节亚基（R）构成的四聚体（C2R2），每个调节亚基上有2个cAMP结合位点。②激活：(3)PKACRCR4cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP无活性活性③PKA作用：

催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：调节物质代谢调节基因表达调节离子通透性调节细胞骨架蛋白功能特定生理效应(3)PKA肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的cAMP信号转导通路信号分子→受体/GC→cGMP→蛋白激酶G→效应蛋白/酶→生理效应信号转导的级联反应：2.cGMP信号转导途径鸟苷酸环化酶（GC）作用：催化GTP转变为cGMP

类型膜结合型GC：主要分布于心血管组织、小肠、精子和视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、脑钠肽、C类钠肽等可溶性GC：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信息分子为NO蛋白激酶G（PKG）

激活物：cGMP

作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理效应2.cGMP信号转导途径第二信使：脂类衍生物：DAG、IP3、PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3等信号转导途径：

1.DAG/IP3信号转导途径

2.PI3K信号转导途径（二）脂类衍生物信号转导途径第二信使：DAG、IP3信号转导途径：

1.DAG/IP3信号转导途径信号分子→受体→Gp蛋白或TPK→PI-PLC→DAG/IP3→PKC→效应蛋白/酶→生理效应磷脂酶C（PLC）信号通路，即PLC-DAG-PKC信号通路和PLC-IP3-Ca2+信号通路

PI-PLC部位：胞液

Gp→PI-PLCβ

受体型或非受体型TPK→PI-PLCγCa2+→PI-PLCδ作用：PI-PLCPIP2DAG+IP3激活：1.DAG/IP3信号转导途径蛋白激酶C（PKC）内质网上IP3受体（门控的钙通道）钙离子释放分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中种类：已发现的多达12种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同可分三组亚型。第一组：经典PKC，受DAG和Ca2+激活第二组：新PKC，仅需DAG激活第三组：非典型PKC，需IP3激活作用：催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰，而产生效应.PKC均需PS参与激活：第二信使：PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3转导信号的级联反应：2.PI3K信号转导途径信号分子（如胰岛素）→膜受体→Gp蛋白或TPK→PI3K→PI-3,4-P2（PI-3,4,5-P3）→PDK1/2→PKB→激活糖原合成酶激酶-3（GSK-3）→促进葡萄糖转运子（GLUT4）的膜转位

PKB的作用底物：

已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。1.第二信使：Ca2+2.级联反应：（三）Ca2+信号转导途径电信号或化学信号→钙通道→胞液Ca2+→CaM→

CaM

-PK→效应蛋白/酶→生理效应胞液Ca2+升高的途径：经电压门控钙通道与离子通道型受体实现。经内质网/肌浆网膜上的IP3R和RyR实现胞液Ca2+降低：钙泵胞外钙内流：储钙释放：如PKC、PI-PLCδ、PLA2

生理效应3.钙结合蛋白

钙调节酶：无酶活性的钙受体蛋白:如钙调蛋白（CaM）、

肌钙蛋白C等

直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质间接作用：激活CaM-PK，使效应蛋白

磷酸化修饰CaM：（三）Ca2+信号转导途径(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径在细胞信号转导系统中，数量最多的是蛋白激酶和磷酸酶，由蛋白激酶和磷酸酶参与的蛋白质的可逆磷酸化是细胞内信号转导和靶蛋白功能调节的主要方式。(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径1、蛋白激酶受体型和非受体型①丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）（proteinserine/threoninekinase）②酪氨酸蛋白激酶（PTK）（proteintyrosinekinase）底物蛋白丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）残基磷酸化酪氨酸（Thr）残基磷酸化（1）受体型PTK主要为生长因子受体（2）受体型PSTK为转化生长因子β（TGFβ）受体家族成员(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（3）非受体型PSTK:

包括多种信使依赖性蛋白激酶

依赖cAMP的PKA依赖cGMP的PKG依赖Ca2+和磷脂的蛋白激酶C（PKC）家族、PKBCa2+/CaM调节的钙调素激酶（CaMK）G蛋白耦联受体激酶（GRK）核糖体S6激酶（S6K）细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（CDK）分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径MAPK家族是非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族有4个成员：ERK1,2、JNK/SAPK、P38MAPK、ERK5/BMK1

①细胞外信号调节激酶（extraceller-signalregulatedkinase1,2,ERK1,2）②c-junN端激酶（c-junNterminalkinase,JNK）/应激激活的蛋白激酶（stressactivatedproteinkinase,SAPK）

③P38MAPK

④ERK5/BMK1（bigmitogen-activatedproteinkinase）（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径

ERK1,2共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存JNK/SAPK在三肽基序（TEY、TPY、TGY），上游酶使三P38MAPK基序中苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）磷酸化从而导ERK5/BMK1致它们激活该家族酶的激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应MAPKKK→MAPKK/MKK→MAPK（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径多种应激原促炎细胞因子JNK/SAPK通路和P38MAPK通路炎症介质分裂原ERK通路（如生长因子）如生长因子与受体结合后，能激活小G蛋白Ras,进而激活Raf-MEK-ERK通路RTK激活Ras-Raf-MEK-ERK通路RTKGTPGDP细胞膜GDPRasRasGDPShcGrb2Sos细胞外信号C-Raf1/B-RafMEKERK基因表达细胞增殖细胞核PP2APP2A（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（4）非受体型PTK目前已知至少11个家族的PTK，如Src家族、Syk/ZAP-70家族、Csk家族、Bruton家族、JAK家族及FAK等。它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体以及黏附分子整合素的信号转导。非受体型PTK除具有PTK区、与酶定位和酶的活性调节有关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白相互作用的区域，如Src癌基因家族同源区-2（SH2）、SH3区和PH区等。(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径2、蛋白磷酸酶

蛋白磷酸酶按照不同的分类依据有不同的分类方式。根据底物的特异性不同可以分为三类，包括：

磷酸化的Ser/Thr蛋白磷酸酶(PSTP)磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶(PTP)磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶根据氨基酸序列的同源性、结构特征和催化机制的不同可以将其分为:PPP基因家族、PPM基因家族、PTPs基因家族。其中PPP和PPM基因家族又属于Ser/Thr蛋白磷酸酶；而PTPs基因家族大部分属于Tyr蛋白磷酸酶，其中有一个亚家族所编码的蛋白磷酸酶则又具有双特异性蛋白磷酸酶功能.

(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径2、蛋白磷酸酶PP1,PP2A,PP2B都属于蛋白磷酸酶PPP家族,以后又陆续发现了PP4,PP5,PP6和PP7,它们都是体内重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶组成成分,它们在体内调控多种生命过程,包括肌肉收缩、细胞周期、细胞生长等过程。

共同特征：

*第二信使：TPK（受体型的和非受体型的）

*作用：使效应蛋白/酶的酪氨酸残基磷酸化，主要介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。

*主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（MAPK）、Jak-STAT途径等。(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素-受体复合物的形式进入核内。信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)2D3及视黄酸等受体分布：胞液或/和胞核级联反应：

二、胞内受体介导的信号转导途径信号分子→胞内受体→激素反应元件（HRE）→调节基因转录→生理效应二、胞内受体介导的信号转导途径这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋白（Heatshockproteins,Hsps）形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormoneresponseelement,HRE)上。二、胞内受体介导的信号转导途径类固醇激素及其受体的作用机理示意图二、胞内受体介导的信号转导途径NO是另一种可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。R．Furchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。二、胞内受体介导的信号转导途径

VEC接受Ach，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。二、胞内受体介导的信号转导途径不同的激素－受体复合物结合于不同的激素反应元件。结合于激素反应元件的激素－受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。激素反应元件(HRE)激素DNA序列（双股）糖皮质激素5′AGAACA×××TGTTCT3′3′TCTTGT×××ACAAGA5′雌激素5′AGGTCA×××TGACCT3′3′TCCAGT×××ACTGGA5′甲状腺素5′AGGTCATGACCT3′3′TCCAGTACTGGA5R胞内受体介导的信号转导途径示意图HHmRNAmRNAPr生理效应HH二、胞内受体介导的信号转导途径过氧化体增殖剂激活的受体(PPARs)peroxisomeproliferator-activatedreceptors

PPARs是1990年发现的核激素受体家族的一个新成员。其三种亚型a、b、r具有配体特异性和组织分布的特异性。PPARs在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增生和分化等方面发挥重要作用.第四节信号转导异常发生的环节和机制

可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。信号转导异常发生的环节配体产生减少或配体的拮抗因素过多

不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。配体产生过多

使受体和信号通路过度激活,导致细胞功能和代谢紊乱。如：促甲状腺激素↑→甲亢。谷氨酸↑→NMDA过度激活→Ca内流↑→兴奋性毒性病理情况的神经内分泌改变,造成信号转导改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。第四节信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常(一)体内神经和体液因子分泌异常增多或减少Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)LPS受体(TLR4+CD14+MD-2复合物)激活转录因子NF-κB→调节基因表达，参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路→产生脂质炎症介质激活JNK和P38MAPK→基因表达→炎症细胞因子(二)病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常1.病原体及其产物的刺激免疫反应炎症反应病原体及其产物病原体受体激活信号转导通路IL-2,6,8TNFαIFN-βGM-CSF2.导致细胞损伤的理化刺激DNA损伤刺激,如紫外线、离子射线、活性氧;DNA非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱发细胞内多种信号转导通路。如多种应激原能激活JNK和P38MAPK通路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可损伤细胞，诱导凋亡或坏死。(二)病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常原因:基因突变、免疫学因素、继发性改变(一)受体异常

基因突变受体功能异常受体数量改变失活性突变激活性突变与配体结合功能受体激酶的活性核受体转录功能↓或↑功能↓功能↑第四节信号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常(1)受