第二章 药物工艺路线的设计

第二章药物工艺路线的设计第一节概述第二节药物工艺路线的设计第一节概述全合成——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。药物工艺路线——具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，且易治理；7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作；2）优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源的技术路线；3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。

第二节药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合生产的工艺路线。意义：1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，须及时申请专利和进行化学合成与工艺路线设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。

药物结构剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部分剖析时，应先分清主环与基本骨架，功能基团与侧链，进而弄清功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）若是手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很有可能被考虑为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、逐步综合法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体的拆分法等。1.类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。主要包括功能基形成的单元反应和特殊反应，以及各类物质的通用合成方法。有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。

例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。

此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。Friedel－Crafts反应线路2

此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引入3个氯原子，反应温度较高（180℃），且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3

本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2-5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts

应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化等单元反应的排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。2、逐步综合法（分部合成法）

对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法，功能基的引入与转化等情况采用此法进行药物工艺路线的设计。（1）基本骨架的构成a.芳香环上有取代基的化合物b.杂环化合物c.脂链或脂环化合物（2）功能基的生成与转化a.功能基的定位邻位效应；引入临时基团b.功能基的活化亲电取代反应；亲核取代反应；α-碳原子上氢的反应活性；改变反应条件；催化剂c.功能基的保护d.多个功能基的引入e.功能基的转化氨基的转化；羧基的转化；卤素的转化；氯甲基的转化路线长，制备麻烦，成本高第一步得到的苯氧异丁酸，可将苯环邻位掩蔽起来，最后收率77%。功能基的定位：又例如：

特殊情况：分子对称法

分子对称法的基本内容与基本步骤：分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法是逐步综合法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。

分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚水合肼还原例2：肌肉松弛药肌安松3,4-二苯已烷双-对三甲基季铵二碘例3：抗麻风病药克风敏3.追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可购得的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C-N，C-S，C-O等碳杂键的部位，是该分子的易拆键部位，也是其合成时的连接部位。抗