真菌感染指南

重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasivefungal一。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的生疏，以便指导和标准我国ICU医生的医疗实践，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内一、重症患者IFI的流行病学〔一〕ICU患者侵袭性真菌感染的发病率在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加[1]，约占医院获得性感染的8～15%[2]。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位[3]。争论显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%而且不断有的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显上升的趋势[1-3]。〔二〕ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在渐渐增加。IFI5.9%～12%[4]多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加[5]。〔三〕ICU[6]。侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%3，7]40%～75%[2，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。侵袭性曲霉感染病死率高达58%～90%，明显高于念珠菌感染[6-8]，是血液系统肿瘤和骨髓移植受者等免疫抑制患者死亡的主要缘由。〔四〕ICUICU或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关[6,9-15]。ICU患者往往带有多种深部组织和血液。ICUIFIICUCOPD、肿瘤等根底疾病；⑤皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用；⑥器官移植的广泛/HIVICUIFI感染率增加的重要缘由之一[3]。二、IFI常见病原真菌的特点IFI病菌组成，主要包括组织胞浆菌和球孢子菌，它们可侵入正常宿主，也常在免疫IFI〔一〕致病性念珠菌念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病性念珠菌〔假丝酵母菌〕有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。念珠菌培育产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培育基上除光滑念珠菌外大局部均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。372～3h，可长出芽管，是重要的试验室鉴别特征。念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体的正常菌群，只有在机体防范机制受损时才会引起疾病。其毒力由多种因素打算，包括念珠菌与组织的黏附性、念珠菌酵母相-菌丝相的双相性等，同时念珠菌感染与机体防范功能亲热相关。〔二〕致病性曲霉曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉，黄曲霉，土曲霉等。曲霉的鉴定主要还是依靠形态学特征，通常以菌落形态和分生孢子头的颜色进展群的划分，然后以分生孢子的形态、颜色；产孢构造的数目；顶囊的形态以及有性孢子的形态等进展种的鉴定。强调培育条件的标准化，常用的培育基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂。者，曲霉可在肺部或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其它器官。〔三〕致病性隐球菌隐球菌属中生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即生隐球菌生变种和格特变种。前者广泛分布于世界各地，常存在于鸽粪等鸟类的排泄物中，几乎全部的艾滋病患者并发的隐球菌感染都是由该变种引起。后者主要分布于热带、亚热带地区，可从桉树中分别到。生隐球菌培育产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见到球形或椭圆形酵见到隐球菌的酵母细胞有较宽的荚膜。致病。该菌最常侵害中枢神经系统，也可引起严峻的肺部病变，其主要感染途AIDS〔四〕双相真菌双相真菌是指在人体和37℃条件下产生酵母相，而在27℃条件下产生菌丝疾病，少数患者可进展为严峻的系统性损害。〔五〕致病性接合菌接合菌纲包括毛霉目和虫霉目。其中毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、咬而感染。接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病。其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞削减等。大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。〔六〕卡氏肺孢子菌carinii,Pc)主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎又称肺孢子虫病。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者。Pc20%Pc作为关心诊断手段。三、IFI定义〔宿主此定义的根底。四、重症患者IFI的诊断重症患者IFI的诊断分3个级别，即确诊、临床诊断、拟诊。由危急〔宿主〕因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四局部组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。〔一〕确诊IFI经活检或尸检证明有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/〔镜检/培育或特别染色〕[16]2、真菌血症血液真菌培育阳性，并排解污染。3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培育，当导管尖〔长度5cm〕半定量培育菌落计数>15CFU,或定量培育菌落计数＞102CFU，且与外周血培育为同全都病菌，并除外其它部位的感染可确诊[17，18]。假设为隧道式或抗感染导管，有其特别的定义,可参见相应的导管相关性感染指南。〔二〕临床诊断IFI1〔宿主121〔三〕IFI2〔四〕诊断IFI的参照标准1、危急〔宿主〕因素：无免疫功能抑制的根底疾病的患者72-96小时仍有发热等感染征象，并满足以下条件之一的属于高危人群COPD等肺部疾病、肾功能不全、严峻烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等根底状况[6,19-24]。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植[18,25,26]。持续定植指每周至少有2次在非连续部位的培育显示阳性；多部位定植指同时在≥2个部位分别出真菌，即使菌株不同。2/周筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进展定量培育，计算阳性标本所占的比例。当定植指数〔CI〕≥0.4〔CCI〕≥0.5CI咽/直肠拭子标本培育≥1CFU/mL、胃液/尿≥102CFU/mL、痰≥104CFU/mL；对。a、各种侵入性操作：机械通气>48/腹膜透析在内的血液净化治疗等[26,26-32]。b、药物治疗：使用3种抗生素/治疗等[29，32-39]。c、高危腹部外科手术：包括以下状况：消化道穿孔>24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等[22，29，40，41]。存在免疫功能抑制的根底疾病的患者〔如：血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等〕，当消灭体温>38或<36℃，满足以下条件之一的属于高危人群[13，42-45]：a、中性粒细胞缺乏〔<0.5×109/L〕且持续10天以上；b、之前60天内消灭过粒缺并超过10天；c、之前30天内承受过或正在承受免疫抑制治疗或放疗〔口服免疫抑制剂>2周或静脉化疗>2个疗程；d、长期应用糖皮质激素〔静脉或口服相当于强的松0.5mg/kg/d以上>2周。[46-51]：a、肝移植伴有以下危急因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期〔3天内〕消灭真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。b、心脏移植伴有以下危急因素：CMV2侵袭性曲霉感染等。c、肾移植伴有以下危急因素:年龄＞40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后消灭中性粒细胞削减症等。d、肺移植伴有以下危急因素：CMV2、临床特征：主要特征：存在相应部位感染的特别影像学转变的证据。如：侵袭性肺曲霉感染〔IPA〕的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征〔Halosign；月形空气征(air-crescentsign)；实变典型的影像学表现[14，52-54]。次要特征：满足可疑感染部位的相应病症、体征、至少一项支持感染的试验室证据〔常规或生化检查〕三项中的两项[55]。如：近期有呼吸道感染病症或体征加重的表现〔咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学消灭的、非上述典型的肺部浸润影。具有布满性/局灶性腹膜炎的病症或体征〔如：腹痛、腹胀、腹泻、肌紧急、肠功能特别等，可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查特别〔如：WBC>200mm3。WBC>5/HP,女>10/HP7中有絮状团块样物漂移或沉于尿袋时也应考虑。具有中枢神经系统局灶性病症或体征〔如：精神特别、癫痫、偏瘫、神经根瘫痪、脑膜刺激征等；脑脊液检查示生化或细胞数特别，而未见病原体及恶性细胞。时，临床能除外其它的感染部位，也要高度疑心存在血源性真菌感染[18，56，57]。3、微生物学检查：以及近的基于非培育的诊断技术。包括：血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；它真菌〔镜检觉察隐球菌可确诊；管型；直接导尿术获得的尿样培育呈酵母菌阳性〔念珠菌尿>105/ml；〔5〕更换尿管前后两次获得的两份尿样培育呈酵母菌阳性〔念珠菌>105/ml；接镜检/细胞学检查觉察菌丝/孢子或真菌培育阳性；经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查觉察菌丝/孢子或真菌培育阳性；经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查觉察菌丝/孢子或培育阳性。〔GM〕1，3-β-D〔G〕检测连续两次阳性[14，50，58]。五、重症患者IFI的预防〔一〕一般预防有免疫功能抑制的患者，需要促进免疫功能的恢复。ICU袭性真菌在当地的病种及其流行状况。推举意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进展原发病治疗，尽可能保护并早期恢复生理屏障。(E推举意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强ICU环境的监控。(E级)〔二〕靶向预防对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以削减其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势[59]。植和胰腺移植患者[45，60，61]HIV[45]等。束，或者持续到免疫抑制已经消灭缓解[46]。推举意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应当进展预防治疗。(A级)ICU48ICU停留时间超过72小时；具有外科吻合口漏；具有感染性休克[28]IFI争论显示出预防治疗的优势。但2023年的荟萃分析显示，预防性用药虽然降低[62]。IFI，尚需进展更大规模的试验来明确预防用药的获益人群。推举意见4：对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进展预防治疗。(C级)〔三〕预防性治疗药物种类的选择考虑到两性霉素BB〔0.2mg/kg/d〕[63]。目前常以两性霉素B脂质体作为替代。争论说明危重肝移植患者应用两性霉素B脂质体可削减曲霉感染的发生率，累积剂量为1～1.5g，假设同时存在肾脏替代5mg/kg/d[64-66]。2023Lopez-MedranoF汇总了五B5mg/kg/d[67]。氟康唑对于预防大局部非光滑、非克柔的念珠菌感染能够起到有益的作用，400mg/d，局部争论建议首剂加倍800mg低于25ml/min200mg/d[68100mg/d[69],200mg/d[70],400mg/d[71]等不同推举。200mg/d。为削减口服液的胃肠不良反响，液后转换为口服制剂[72]。预防性应用伏立康唑可削减肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生[73，74]，但一级和二级预防的争论尚在进展中。IFI50mgivqd[75，76]。耐药,不作为推举使用。六、重症患者IFI〔一〕抗真菌治疗原则疗、抢先治疗及目标性治疗[77]。1、阅历性治疗药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。关于阅历性治疗的争论目前主要集中在持续发热的中性粒细胞削减症患者[78]。争论说明，对于这类患者应用两性霉毒B[79]、氟康唑[80-82]、伊曲康唑[83]、伏立康唑[84]、卡泊芬净[85]等药物，临床病症改善明显。推举意见5ICU中拟诊IFI〔E〕2、抢先治疗2CT性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多[86。87]。〔半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖〕和/或对于真菌特异DNAPCRCT以免复发[88]。推举意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进展抢先治疗，同时进一〔E级〕推举意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避开〔C〕3、目标治疗针对的是确诊IFI临床病情和患者耐受性等因素后选定。治疗时则不应选择氟康唑，而应选择两性霉素B脂质体，伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净等。[92]方面，还有联合治疗[93，94]。〔二〕器官功能障碍与抗真菌治疗ICU患者是IFI确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避开或削减器官损害，是ICU医生必需面对的难题。1、常用抗真菌药物对器官功能的影响两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。使用过程中常消灭高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反响。与两性霉素BB性明显降低[44，95-98]，肝毒性无明显差异[97，99]。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注[79，95，97，100，101]，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高[102]，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体[91，103]。几乎全部的唑类抗真菌药都有肝脏毒性[104]，但目前尚缺乏ICU患者使用唑类性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐[83]，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血药的必要性。与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康唑的肝肾毒性明显削减，其药后可恢复。的特别，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐[96]。米卡芬净的不良反响与卡泊芬净类似，可导致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能[105，106]。推举意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑根底肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级)2、肝肾功能损害时抗真菌药物的选择肝功能不全时药物的选择和剂量调整5测肝功能。功能障碍患者的争论。卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Pugh5～6)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7～9)时需减量至35mg/d。目前尚无重度肝功能障碍减量或停药。肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整80%剂量减半。伊曲康唑其赋形剂羟丙基-β-环糊精从肾脏代谢，故肌酐去除率<30ml/min时，不推举静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达53%以上，假设患者肠道吸取功能尚可时可考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。伏立康唑其赋形剂磺丁-β-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐去除率<50ml/min时，不推举静脉给药。口服制剂生物利用度达95%以上，假设患者肠道吸取功能尚可，可考虑改为口服用药[5]。卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。3、器官功能障碍时两性霉素B的使用延长两性霉素B争论证明24小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可增加[97，107-109]。另外，两性霉素B24小时持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段[110]。推举意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，削减肾毒性。(C级)应用两性霉素B时，应尽量避开合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明显的肾毒性，[98]。在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如消灭肾脏根底疾病恶化或血肌酐进展性上升(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍消灭难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量＞500mg时仍无效时，应考虑换药[44，97]。使用两性霉素B消灭的肾功能损害，在停药后数日至数月后渐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素B的肾毒性与两性霉素B给药剂量呈正相关[111]。肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后(总剂量大于4g)[5]。多项争论显B脂质体治疗B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素B脂质体3～5mg/kg/d较为适宜[112]，不宜进一步增加用药剂量。4、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整析和血液滤过时去除较少。表CVVH、CVVHDCVVHDF[113，114]药物名称CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净200～400mgq24h4mg/kgpoq12h－无需调整剂量400～800mgq24h4mg/kgpoq12h－每次血透后给药一次血液透析前给药BB两性霉素脂质复合体B0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h注：CVVHCVVHD及CVVHDF1L/h两性霉素B结合率低，血液透析和血液滤过时能够去除，每次透析后常规剂量给药一次。伊β-环糊精可以经血液透析去除[115]只需在血液透析前给药，以便去除β-环糊精。伏立康唑主要在肝脏代谢，血液析时亦无需调整剂量。推举意见10：承受血液净化的重症患者进展IFI治疗时，应依据药物的清除率来调整药物剂量。(D级)〔三〕免疫调整治疗对于IFI的治疗还包括免疫调整治疗。主要包括胸腺肽α1〔thymosinα1、Interleukins〔G-CSFGM-CSF〕和巨噬细胞集落刺激因子M-CSF、粒细胞数输注等。免疫调整治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细间等[116]。有争论说明，免疫治疗可以改善中性粒细胞削减症的IFI患者的预后，大局部来自于体外动物模型争论或个案报道，故尚不被推举作为常规治疗。〔四〕外科治疗有些IFI的状况尚需进展外科手术治疗[118]，例如对于曲霉肿[119]，外科摘除是明确的治疗方法；对于鼻窦感染[120,121]，治疗应当联合药物和外科方法，外科换手术[122]IFI例等。七、常见抗真菌药物特点与其它抗感染药物不同，目前抗真菌药物在中国市场可选择范围相当有限，个人状况，并参照药品说明书。〔一〕多烯类1、两性霉素B：①适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者；②药代动