第38章 抗菌药物概论-1

第38章抗菌药物概论新乡医学院药理教研室第三十八章抗菌药物概论

目标要求:1.掌握化学治疗学、化疗指数、抗微生物药物、抗菌谱（窄谱和广谱）、抗菌活性（抑菌药和杀菌药）、耐药性的定义。2.熟悉药物的抗菌作用机制（抑制细菌细胞壁的合成、影响胞浆膜的通透性、抑制细菌叶酸代谢、抑制细菌核酸合成、抑制细菌蛋白质合成）。3.了解耐药性的分类及发生机制。抗菌药物的合理应用。第一节抗菌药物的基本概念

化疗(chemotherapy)

应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗，简称化疗。

化疗药物化疗过程中所用的药物称为化疗药物。包括抗微生物药(antimiczobialdrug)、抗寄生虫药(antiparasiticdrug)、抗肿瘤药(anticancerdrug)第一节抗菌药物的基本概念化学治疗学是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。抗菌药是指一类在体内、外能杀灭或抑制细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括人工合成抗菌药、抗生素及抗菌中草药。抗生素(antibiotics)

是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其它病原微生物的代谢产物，也包括半合成的衍生物及少数全合成品。可按化学结构和抗菌谱分类。第一节抗菌药物的基本概念化疗指数（CI

）：LD50/ED50

或LD5/ED95CI临床价值

抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称之。在临床上常用最低抑菌浓（MIC）或最低杀菌浓度（MBC）来表示。

药物治疗效果↑对机体的毒性第一节抗菌药物的基本概念

抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）

将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一段时间细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称之。

抗菌谱（antibacterialspectrum）

抗菌药的抗菌范围称为抗菌谱。可分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药。病原微生物抗菌药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用

不良反应体内过程机体

第二节抗菌药物的作用机制与药物作用有关的细菌结构第二节抗菌药物的作用机制

1.抑制细胞壁的合成

2.影响胞浆膜通透性

3．影响胞浆内生命物质的合成

——

影响叶酸代谢

——

抑制核酸合成

——

抑制蛋白质合成细胞壁厚,粘聚糖含量高(占50-70%),达50层以上含有蛋白、膜磷壁酸和壁磷壁酸占细胞壁50%,形成表面抗原肽聚糖含量少，一至数层

肽聚糖层外依次为脂蛋白、外膜和脂多糖由聚糖骨架、4肽侧链和5肽交联桥组成由聚糖骨架、4肽侧链组成胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽

N-乙酰葡萄糖胺5个甘氨酸二糖复合物直链十肽

转肽酶粘肽磷霉素

环丝氨酸↗

↘

万古霉素

杆菌肽

-内酰胺类

——抑制细菌细胞壁粘肽合成

——细菌萜醇细胞壁的聚糖骨架由N-乙酰GS胺和N-乙酰胞壁酸交替排列，并以糖苷键连接——增加胞浆膜通透性——→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜麦角固醇结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成物质转运、生物合成、分泌和呼吸作用多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药——

抑制核酸合成——

喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓

核酸有两类：DNA和RNA。细菌细胞分裂时，在DNA回旋酶和聚合酶作用下，DNA复制。合成RNA的过程为转录，在RNA聚合酶作用下，以DNA为模板合成的mRNA有DNA的全部信息。——抑制细菌蛋白质合成——

氨基糖苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类细菌核糖体为70S(由30S和50S组成),哺乳动物为80S.核糖体为蛋白质的合成场所.——

抑制叶酸合成——

谷氨酸

食物

+

二氢叶酸合成酶

二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶酸二氢叶酸四氢叶酸

+

对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶叶酸是合成核苷酸的重要物质第三节细菌的耐药性一、细菌耐药性的概念1.耐药性（drugresistance）是指细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。可分固有耐药和获得耐药两种2.固有耐药性

是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药

第三节细菌的耐药性

一、细菌耐药性的概念3.获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药二、细菌耐药性的机制二、细菌耐药性产生机制

1.产生灭活酶（1）水解酶：如

-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

（2）合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。(氨基糖苷类)

二、细菌耐药性产生机制

2.改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构

降低靶蛋白与抗菌药的亲和力.

（2）增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与

β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药二、细菌耐药性产生机制3、降低细胞膜的通透性

,使药物不易进入菌体内

如：细菌对

-内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径

如：耐磺胺药的细菌自身产生对氨基苯甲酸

(PABA)或直接利用叶酸转化为二氢叶酸

5、主动流出作用

喹诺酮类

大环内酯类等泵出菌体外

外排蛋白系统

（细菌细胞膜上）

二、细菌耐药性产生机制

6.耐药基因的转移（水平转移）转移方式：接合

通过性菌毛将遗传物质如质粒或DNA

从供体菌转移给受体菌转导以噬菌体和含有的DNA质粒为媒介转化少数细菌可从环境中摄入裸DNA(可能带有耐药基因)，并将之掺入到细菌染色体中。第四节抗菌药的合理应用

一、用药原则：

1.根据致病菌和药物特点选用，最好明确诊断

2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应

3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态

4.肝肾功能不全、儿童和孕妇用药要充分考虑，条件好时要进行血药浓度检测。

第四节抗菌药的合理应用

一、用药原则：

5.防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药

（4）合理联合用药二、预防用药的指征1.预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他

部位的溶血性链球菌

2.传染性疾病流行