第23章肾素-血管紧张素系统药

肾素-血管紧张素系统药物九江学院医学院药理教研室李雪芹

血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽(血管舒张外周阻力↓)⑴ACE→

血管紧张素Ⅱ→心血管重构无活性物⑵（ＡＴ１一Ｒ）血管平滑肌肾上腺皮质（分泌醛固酮）增殖收缩

水钠潴留

外周阻力↑血压↑改变外周阻力

改变外周阻力改变肾功能改变心血管结构直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。对心脏发挥正性肌力和正性频率作用.

促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化促生长因子：A增加原癌基因的表达，如c-fos,c-junB增加生长因子的表达和释放，如VEGF，bFGFC增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，纤连蛋白等

AngII的主要作用及其机制

快速升压反应

慢升压反应心血管肥厚与重构肾素-血管紧张素系统的功能RAS的功能主要通过AngⅡ实现

AngⅡ对多种器官组织功能有重要影响作用于RAS的药物1ACE抑制药AT1受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE抑制药。自81年用于临床以来，ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类含有与Zn2+结合的巯基（SH）：卡托普利含有与Zn2+结合的羧基（COO-）

：依那普利、雷米普利含有与Zn2+结合的次磷酸基（POO-）：福辛普利

含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久

二、药理作用1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。2.抑制ACE酶：阻止心血管病理性重构。3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。

４.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：

ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。

AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关

５.抗心肌缺血与心肌保护作用：动物实验，可能与激肽B2受体有关。６.对胰岛素敏感性的影响：此作用与AngⅡ无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦、依沙普利无此作用。三、临床应用1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。24小时动态血压检测资料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。降压时的特点1.在降压时不引起反射性心率增快;2.直立性低血压也少见;3.不出现水钠潴留现象；4.不易产生耐药性;尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。【临床应用】2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数≤40%的CHF患者，在心肌梗死3~16天后随机分为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改善心功能，增加心输出量。抑制和逆转心血管重构的

药效学观察长期用药能抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。ACE抑制药治疗CHF的临床应用与评价ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF的基础药物。ACE抑制药治疗心衰的机制:小结与其他扩管药相同之处是:

扩张血管,改善血流动力学

降低心脏前后负荷,改善心功能.

不同之处:

防止或逆转心肌肥厚和心室重构,降低死亡率久用仍有效抗AngII

促生长作用,增强缓激肽的抗生长作用【临床应用】3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。【临床应用】4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：