丹参联合泼尼松龙治疗口腔黏膜下纤维化的临床研究

丹参联合泼尼松龙治疗口腔黏膜下纤维化的临床研究

1对象和方法1.1f病例对照检查2005年8月至2007年10月，选择了120名中南海湘雅医院的入口。入选标准:临床及病理诊断为OSF中、晚期各60例;患者主诉在进食刺激性食物时有刺激性疼痛或出现水疱;双颊、翼下颌韧带区、软腭、舌等部位黏膜可见明显的灰白色板状改变,扪及条索状形成;不同程度的张口受限;未经过治疗;无严重系统性疾病史及其他口腔黏膜疾病;无其他服药史。排除标准:排除实验室检查肝肾功能异常者;排除不能按期治疗或治疗过程记录不完整、影响疗效判断者。1.2多点注射联合用药组120例患者中、晚期各60例,各期分别采用随机方法分为2组,每组30例。第1组:用醋酸泼尼松龙注射液(25g/L,浙江仙琚制药股份有限公司)2.0mL加利多卡因(20g/L,湖南洞庭药业股份有限公司)1.0mL配制成1支混合药液;复方丹参注射液(1.5g/mL,江苏神龙药业有限公司)2.0mL加利多卡因(20g/L)1.0mL配制成另1支混合药液。先后在病损区黏膜下注射上述2支药液,其用量根据病损范围大小为1mL/cm2,病变范围大者可采用多点注射方法,1次/周。第2组用醋酸泼尼松龙注射液(25g/L)4.0mL加利多卡因(20g/L)2.0mL配制成混合药液。其注射方案同第1组。患者均连续治疗3个月,并在停止治疗后的第3个月复诊。由同一医师在患者初诊及治疗后的第3个月复诊时记录损害范围、张口度、疼痛程度等3项观察指标,并在治疗过程中记录不良反应。1.3治疗效果评估1.3.1定量评价方法对于中、晚各期损害的面积和张口度,采用参数检验的方法分别进行计算并记录。1.3.2口腔黏膜灰灰pas根据症状和体征分别记分,然后进行综合疗效评价。体征记分分为0~5分。5分:口腔黏膜灰白色病损>20cm2,不能张口;4分:口腔黏膜灰白色病损15~20cm2(不含15cm2),张口度﹤1.0cm;3分:口腔黏膜灰白色病损10~15cm2(不含10cm2),张口度1.0~1.7cm;2分:口腔黏膜灰白色病损5~10cm2(不含5cm2),张口度1.7~3.0cm;1分:口腔黏膜灰白色病损0~5cm2(不含0cm2),张口度3.0~4.5cm;0分:无损害,正常黏膜,张口度正常。症状记分采用直观类比标尺法(visualanaloguescale,VAS)分为0~3分。3分:重度疼痛(VAS:7~10);2分:中度疼痛(VAS:4~6);1分:轻度疼痛(VAS:1~3);0分:无疼痛(VAS:0)。1.4统计学处理方法:计量资料统计学均数标准差示各组数据由SPSS11.0统计软件包处理,计量资料数据用均数±标准差表示。治疗前、后损害的面积、张口度等计量资料比较采用t检验,2种治疗方法有效率比较采用χ2检验。2结果2.1数据的比较各组患者一般临床资料比较见表1。经统计学分析,2组患者在性别、年龄和患病时间上差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。2.2组织病理学检测在治疗过程中,患者白色病变黏膜上可见新生毛细血管,停止治疗后的第3个月复诊时可见病变黏膜上有较多的毛细血管,黏膜颜色由灰白变为微红,纤维条索质地较前明显变软(图1~4),其灰白色病损面积改变结果见表2。患者治疗过程中其张口度均有不同程度的增大,但均较黏膜颜色和质地的改善滞后,停止治疗后的第3个月张口度改变结果见表3。2.3定性评价方法两种治疗方法进行疗效评价,第1组OSF中期和晚期患者的有效率均较高,而第2组仅治疗OSF中期患者的有效率较高。结果见表4。2.4素的不良反应少数患者在使用醋酸泼尼松龙一段时间后出现一系列糖皮质激素的不良反应,如痤疮、乏力、胃肠道不适、腹痛或背痛、体质量增加,但在补钾、补钙、护胃等对症治疗后,上述症状有效缓解。2组患者在治疗过程中不良反应的发生率比较见表5。3类参聚剂治疗osf的作用机制OSF是一种慢性隐匿性、具有癌变倾向的炎性疾病。病理改变主要为上皮萎缩、黏膜下层胶原堆积和微血管病变。OSF微血管病理改变主要表现为内皮细胞受损、血管通透性增加和数量减少。方厂云等研究发现:OSF早期微血管数量表现为代偿性增生,中、晚期血管血管腔面积缩小、血管数目逐渐减少。随着血管变化的发生,黏膜下组织逐渐出现纤维化改变。这些病理改变与硬皮病的微血管表现极相似,故有学者称OSF为局限性的硬皮病。该病的发病机制至今不明,众多研究认为与免疫、遗传、代谢障碍等有关。许春姣等通过研究发现OSF病变组织中微血管的内皮细胞及平滑肌细胞的内皮素-1(ET-1)表达增强,认为ET-1在口腔黏膜下纤维化中过量表达具有特异性。高义军等研究证实OSF组织角朊细胞可合成分泌转化生长因子-β1(TGF-β1),认为TGF-β1在OSF的发病机制中可能起重要作用。糖皮质激素又称皮质激素,是一组类固醇药物。超生理量的糖皮质激素具有良好的抗炎、抑制分裂增殖和免疫抑制作用,常被运用于治疗各类应激反应、炎症和免疫性疾病,近年来在治疗硬皮病和皮肤疤痕等中也有广泛运用。冯云枝等发现地塞米松抑制口腔黏膜成纤维细胞的增殖,并且抑制成纤维细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1),从而降低OSF组织中胶原的堆积。丹参系唇形科鼠尾草属植物的根,是一种活血化瘀药,具有凉血活血及相当于四物汤(熟地、当归、白芍、川芎)的补血作用,能抑制血小板形成,抗凝血,促进侧支血液循环建立,有活血通络之效。丹参的化学成分主要有脂溶性的二萜醌和水溶性的酚性酸两大类,丹参注射液为丹参的水溶性部分。近年的研究证实:丹参的水溶性部分具有抗纤维化和抗氧化作用,已广泛用于治疗系统性硬皮病、动脉粥样硬化、肝硬化等纤维化疾病。阙国鹰等研究发现丹参注射液可抑制口腔黏膜成纤维细胞的增殖和胶原合成。本研究根据治疗方案分别将OSF中、晚期患者各随机分为2组,第1组采用泼尼松龙和丹参中西药结合治疗,即先在一个病损区2cm2范围注射丹参1mL,然后在同一部位注射泼尼松龙1mL;第2组采用单独使用泼尼松龙,即在一个病损区2cm2范围注射泼尼松龙2mL,两组每次局部注射用药总量相同,但第1组泼尼松龙用量比第2组减少50%,并用等量丹参代替。在治疗的3个月中,2组患者的口腔疼痛不适均在治疗3次后减轻,8次左右基本消失。第1组随着治疗次数的增加,患者灰白色黏膜逐渐变微红,纤维条索质地逐渐变软,张口度逐渐增加,治疗后各种症状明显改善,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05),而单用泼尼松龙治疗对OSF晚期患者虽能缓解局部疼痛,对其黏膜颜色的改变及张口度的增加差异无统计学意义(P>0.05)。本研究结果表明:联合用药治疗组的疗效优于单用泼尼松龙组,并且联合用药治疗OSF晚期患者的疗效明显优于单用泼尼松龙组,差异有统计学意义(P<0.05)。提示单独使用泼尼松龙可能通过糖皮质激素的免疫抑制作用减少TGF-β1和ET-1等炎性介质和缩血管因子的表达,从而减轻OSF的免疫炎症反应,但仍难以解决OSF病变组织中微血管闭塞、狭窄等微循环问题。采用泼尼松龙和丹参联合治疗后灰白色黏膜逐渐转红,在原来的白色板状黏膜上出现清晰的毛细血管。笔者推测丹参治疗OSF有效主要是通过改善微循环而抗纤维化,其可能的机制:(1)清除氧自由基。丹参注射液能有效清除体内自由基,抑制过氧化脂质产生,保护内皮细胞,恢复受损内皮细胞的形态和功能。(2)增加微血管血流,从而增加氧供。(3)防止血栓形成。一方面,丹参可降低血液黏度,抑制血小板激活,降低血小板粘附性和聚集性,抑制血栓形成;另一方面,丹参能显著改善微血管痉挛状态,加快血流速度,增加毛细血管开放数,改善毛细血管内血液流率,防止血栓形成。(4)改善血液流变学。OSF患者均有明显的血液流变学障碍,丹参能显著降低血液黏度及血液中纤维蛋白原含量,改善血液流变学异常。本实验通过对治疗中不良反应的观察还发现:单用醋酸泼尼松龙在OSF中、晚期患者中的不良反应的发生率分别高达36.67%和26.67%,这主要是长期使用糖皮质激素而引起的钾、钙电解质平衡失调和皮质功能减退所致。况且糖皮质激素存在停药后易反弹的现象,因此在临床上的应用受到限制。而中、晚期OSF患者联合用药组所引起的不良反应明显少于单独使用糖皮质激素组,且差异有统计学意义(P<0.05)。这可能是由于减少了激素的用量,从而减轻了不良反应所致。综上所述,本研究证实丹参联合小剂量糖皮质激素对治疗中、晚期OSF有良好疗效,较单独用糖皮质激素时的不良反应发生率低,值得临床上大力推广和进一步研究与探讨。随着对丹参活性成份及其药理作用研究的深入,丹参临床应用必将具有更广阔的前景。口腔黏膜下纤维化(oralsubmucousfibrosis,OSF)是一种慢性隐匿性的具有癌变倾向的炎性疾病,流行病学研究认为与咀嚼槟榔有关。OSF早期患者临床症状不明显,或仅有轻微刺激痛,若此时停止咀嚼槟榔,则可缓解其症状。随着病情发展,患者口腔黏膜逐渐变苍白、僵硬、紧缩失去弹性,触摸有条索感,严重者引起舌运动、张口受限,以致咀嚼、吞咽困难,严重地影响患者的生活质量和身心健康。其治疗十分棘手,目前国内外主要有药物治疗和手术治疗。手术常因切除病变组织创伤大及术后所植皮瓣和瘢痕挛缩等风