WHO生物制品生产企业GMP检查指南

WHO生物制品生产公司GMP检查指南WHO生物制品生产公司GMP检查指南1、人员；2、厂房；3、设备；4、生产和生产过程中控制；5、质控部门实验室控制；6、生产文献；7、动物：质量、房屋和管理8、质量确保；9、标示，包装，销售作业；10、封闭规范；11、卫生和清洁一、人员；生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应通过生物制品生产管理和技术训练，并含有生物制品生产的基础科学知识。生产人员中应涉及在该厂生产的产品方面通过培训的专家。A．普通状况；1、与否有组织机构图？；2、与否有负责人员职责阐明？；3、有必要资历和实践经验的工程人员、生产人员和质控人员与否足够？4、与否有方法确保生产人员与质控人员及动物管理人员分开？；5、与否有方法，确保生产人员不通过活微生物操作区或动物室到解决其它产品或生物体的房间。除非严格恪守定义明确的去污染方法，涉及更衣和换鞋？6、负责审批生产批统计人员的姓名和资历与否向国家质控当局注册？B．负责人员；1、督导已拟定职责的负责人与否足够？；2、他们与否技术纯熟或按需要通过生物学、微生物学、化学和兽医学培训？C培训；1、与否有新员工上岗培训方法？；2、与否有培训和正规教育统计（近来的，涉及管理)?3、与否有GMP培训计划（新员工），并坚持按书面规定频率进行（每年更新）？4、生产人员与否进行适宜的封闭原则／操作培训？D．员工卫生；l、员工与否按需要穿着适宜的防护服？2、与否已规定员工报告那些可能对产品有不良影响的健康状况或疾患？3、与否有保护员工（必要时进行防止接种）和产品的医学监测计划？4、与否有控制进入生产区和检定区的规定？与否有避免未经同意进入生产区、仓库和质控区的方法？二、厂房；厂房和设备的位置、设计、构造、合用性和维护应便于生产操作，其布局和设计应能最大程度减少差错，能有效进行清洁和维护，以避免交叉污染，积尘或污垢，总之，应避免对制品产生任何不良影响。A．普通状况；1、生产制品厂房的位置、构造和面积与否便于清洁、维护和对的进行操作？2、下列场合与否明确限定并进行适宜控制：（1）原材料待检和保存？（2）中间品保存？(3)生产加工作业区？（4）质控和实验室检定区？（5）成品待检和保存？（6）不合格材料解决？(7）辅助设施：休息室、维修车间？（8）动物室？3、建筑物的设计与否能避免昆虫、体外寄生虫及其它动物进入？4、下列场合与否有适宜的管道系统：（1）必要时，设立适宜的排水口，应有空气断开装置，以避免下水倒吸？（2）放泄弯管的维护与否能确保其效能？5、厂房的设计与否达成原料、人员、产品和废弃物单向流动，以避免清洁物料与污染物料（传染性）交叉？6、照明与否能满足该区工作的需要？7、设施布局更新，涉及机构、电力和建筑，改动和整修后与否进行再验证？8、设施的设计和构造与否能轮换生产？（1）与否通过轮换生产验证（轮换效果）？（2）与否有轮换生产文献，阐明去污染、更换设备等？9、与否有齐全的洗手设备，涉及：（1）冷、热水？（2）肥皂或洗涤剂？（3）容易进入生产区的清洁卫生间？（4）干手设备？B．辅助系统1、辅助系统（涉及下述）的设计与否通过验证，以确保生产过程中的物料和成品性质不受影响？（1）该系统与否有维护计划？（2）与否有该系统的一览表和书面操作规程，取样计划，监测点，报警系统和规定的运转水平？（3）与否有明确的方法解决不符合技术规格的故障？2、通风（1）全部供暖通风空调系统与否有前滤器，并定时更换？（2）与否每年最少进行一次高效空气过滤器（HEPA）泄漏检查？（3）全部HEPA与否装在终端？（4）管道工程与否用抗消毒剂（可能引发锈蚀）的材料制成？（5）管道工程和滤器与否安装在干净室外？（6）设施的设计与否能够熏蒸消毒？3、压缩空气（1)供应的空气与否无油？（2）供气与否通过除菌滤器？（3）空气与否去湿，以防水蒸汽冷凝？4、蒸汽（1）产品接触表面灭菌与否用清洁蒸汽？（2）分派系统与否用不锈钢（316）制成，通过防锈解决并有坡度，方便排水？5、注射用水系统（1）注射用水系统的设计与否能足量供应质量符合药典规定的水？（2）与否有注射用水储罐，与否配有进气口滤器，与否进行泄漏检查？（4）循环泵与否以注射用水作润滑剂？（3）注射用水是≥80℃循环贮存，若不循环贮存，与否每24小时排放，或转用于其它适宜目的？C无菌生产1、无菌生产区和作业与否符合《WHO无菌药品生产指南》（TRS823Sec.17,P59）和下列规定？2、无菌生产区与否：（1）地面、墙、天棚光洁、牢固、不产生尘粒、易清洁，能耐受清洁和消毒剂？（2）在组分、生产过程中物料、生产和产物接触表面暴露的地方与否无平等管线？（3）环境控制，如温度、湿度、菌数、尘粒数，与否有控制原则，该系统与否通过验证？（4）供气与否通过HEPA（最后配制和分装应采用终端滤器）？（5）与否有环境监测系统，如温度，湿度，尘粒？（6）固定装置（电源插座，照明等）的安装与否为嵌入式，并密封，以避免透气和进水？（7）全部管道或供气、供液管道与否有识别标志？（8）更衣室和气闸配备与否适宜？（9）在作业中与否达成适宜的原则（C级）？（10）气流设计与否适宜，涉及用单独的送风系统向不同的生产区送风，例如发酵区和分装区？（11）气流设计与否使流经该区的HEPA过滤空气通过回风道排出（无设备妨碍）？（12）不同作业区之间与否有适宜压差？3、无菌生产区与否不设立：（l）设备和装置检修出入口？（2）排水装置？（3）洗涤地？4、疫苗生产区与其它区与否隔离，并是独立的？5、设施的设计与否符合生产过程中所用生物体所规定的封闭等级，与否通过验证？三、设备；这一部分涉及中间体、半成品和成品的制备、加工和质控用的全部设备。应特别注意对生产设施的有关规定，如易于操作，备件易得，便于维护、验证和员工培训。A、合用性1、设备的设计、构造和维护与否适宜？2、与否采用方法，避免生产中所用的任一物质，如润滑剂或冷却剂接触生产过程中的产品或成品？3、与组分或产品接触的设备表面与否无互相作用？4、与产品接触或产品接触表面的管道或辅助装置与否有坡度，方便完全排放？B．清洁和维护；1、设备的安装与否便于使用、清洁和维护？2、设备和用品的清洁、维护和消毒与否能适宜避免差错或交叉污染？3、管道系统、阀门和通气孔滤器的设计与否便于清洁和灭菌？注：最佳采用密闭系统，“就地清洁”，“就地灭菌”4、一次封闭容器的阀门（如培养罐）与否用蒸汽灭菌？5、过滤与否用不脱落纤维的滤器？6、除菌过滤用滤器，滤前和滤后与否进行泄漏检查？7、校正和验证与否适宜？8、高压蒸汽消毒器和灭菌烤箱与否装有效力适宜的空气滤器？与否进行泄漏检查？烤箱与否用HEPA滤器？9、在生产过程中暴露于任何病原体的物品和设备与否与未用过的分开寄存，以避免交叉污染？C．原则操作规程（SOP）和统计1、设备和器具的清洁和维护与否有书面SOP，并恪守这些规程？2、SOP与否涉及：（1）清洁责任的分派？（2）明确表达的时间表？（3）所用办法、设备和材料的阐明？（4）避免清洁设备被污染？（5）用前设备的清洁度检查？（6）拟定识别编号？（7）统计3、清洁剂和消毒剂与否通过验证，并经质保部门同意？4、清洁设备与否如上做出识别标志？5、校正和合格实验与否对的统计？6、全部检查证书与否在规定的日期内？7、用计算机设立标度、蒸压等与否有避免末授权人修改的控制？8、计算机解决数据与否经常有并保存备分数据？9、计算自动解决不进行手工计算时，与否只保存程序的书面统计和验证成果？10、与否设计和保存其它可供选择的系统（硬拷贝），以确保备份数据精确、完整？该系统与否有避免修改、消除或丢失的保护？11、与否有定时维修计划和由始至终的工作统计？四、生产和生产过程中的控制生产和生产过程中的控制对于确保生物制品质量持续一致有重要作用。生产过程中的检查对于质量控制特别重要，但是不能用成品，而必须在生产的适宜阶段进行，对生产环节应进行有效监控，并始终统计，以确保成品的安全、质量和效力。A适合程度1、生产过程中使用的起始材料或原料与否有通过同意的原则规格，并由质控部门签证发放？2、为了确保全部原料和组分的质量：（1）与否有待检和签证发放制度？（2）贮存条件与否适宜？（3）与卖主订立的合同与否能确保质量和稳定性，涉及报告生产中的任何变动？3、动物源性原料与否有统计具体来源、由来和生产办法的文献。（l）与否是在有控制的环境中保存？（2）与否使用期，与否再检？（3）不合格原料与否与合格原料分开寄存？（4）病毒去除和灭活办法与否通过验证？4、可能含有传染性生物体的生物材料进入实验室或生产区前与否通过筛检？5、需要建立基础细胞库和生产用细胞库时，与否统计了下列内容：细胞历史，涉及：（l）群体倍增数；（2）特性鉴定；（3）证明是纯的；（4）制备办法；（5）适宜保存，并对温度进行监测；（6）库存登记；（7）适宜分开保存，以免混淆或被其它材料污染；（8）分两地保存（保存装置）；（9）常规监测稳定性（生活能力／纯度）；（10）备用电源。B．生产过程1、生产过程中的物料与否进行同一性、质量、含量和纯度实验或由供货人提供有法律效力的证明？2、与否建立了完毕各生产阶段的时间和温度限制？3、若采用时，对去除或灭活病毒工艺与否进行了验证？4、环境监测与否建立了报警和工作程度？当超出程度时与否采用有效方法？5、供水系统与否建立了报警和运行程度？当超出程度时与否采用了有效方法？6、原料与否进行生物污染程度监测？C．灭菌1、生产工艺中的灭菌过程与否通过验证，与否是近期进行的？2、已灭菌物料与否规定了使用期限？洗涤至灭菌之间与否规定了最长时限？3、纯蒸汽供应与否足以确保通过验证的各个高压蒸汽灭菌器同时作业？D.标示和验证1、若将组分/材料转移到新容器内，新容器与否标明：（1）组分/材料名称或代码？（2）验收或管理编号？（3）容器的装量？2、配制／补充作业与否进行充足监督，与否每一组分/材料的配制都有第二个人检查：（l）组分／材料与否是质控部门签发的？（2）数量与否与批统计一致？（3）容器标示与否对的？（4）于产品批中加组分／材料与否由一人进行，由第二人核算？3、实际收率和每一作业阶段拟定理论收率比例时，与否统计任何损失？4、计算与否经第二人核对？5、在生产过程中，全部容器，生产线和重要设备与否都标明内容物和生产阶段？6、在生产过程中，与否都将重要设备的识别编号记入产品批统计？7、全部偏离SOP的问题与否都有统计，与否经QA／QC审批或采用纠正方法？8、与否有如何保持产品无菌的操作规程？9、全部灭菌周期与否通过验证？10、若自动系统失灵或发生故障，对环境控制房间或高压蒸汽灭菌器中的材料应采用的方法与否有书面SOP？11、生产中所用设备和物料的每一灭菌过程与否统计灭菌办法、日期、持续时间、温度和其它有关条件？统计的保管方式与否能据以识别特定生产和灭菌过程所生产的产品？12、已灭菌物品与否标示有灭菌编号？13、现场在使用之间，上次作业的全部材料与否都已去除？所采用的方法与否充足？14、全部高压蒸汽和干热灭菌物品与否都有热敏批示剂？15、除菌用过滤系统与否通过验证？与否仍是验证时的状态？五、实验室质控生产过程中的质控在独立的质控部门监督下由生产人员进行。成品检定由质控部门负责。建立全部实验室操作的SOP，对于确保质控精确性和重视性十分重要。质控实验室通过适宜的检查和历史统计的审查证明生产的持续一致性。A．适合程度1、与否有原则规格、原则品、抽样计划、检定办法或其它实验室质控方法，涉及任何改动都通过质量确保部门审批？2、任何偏离上述规范、原则等与否有统计，并证明是正当的？3、实验室质控与否涉及建立以科学以基础的适宜原则规格、原则品、抽样计划、检定办法和参考品，以确保被检产品符合同一性、含量、质量和纯度的适宜原则？4、实验室质控与否涉及：（1）验收每批运入的原料或储藏产品都拟定与否符合书面原则规格？（2）与否描述生产过程中材料的抽样和检查办法？（3）与否有重试对策，重试理由的鉴定，对样品数量和文书的规定？（4）与否有重试原则，涉及样品数量和统计文献？（5）与否有全方面校正计划，涉及校正／确证间隔，验收原则，以及纠正方法？5、试剂、培养基等标示与否对的，配制与否有统计，与否使用期？6、规定无有害微生物的产品与否每批做实验？7、与否有原料，中间体和成品抽样和检查计划，涉及抽样办法和由每批抽检的单位数？与否遵照执行？B参考试剂；全部试剂与否安全、妥善保存、标示，并保持不受影响？C．验证、校验和稳定性计划1、实验办法的精密度、敏感性、特异性和重视性与否已证明并做成文献，与否通过验证，并定时审查和更新？2、为了拟定产品的适宜保存条件和效期，与否有产品稳定性实验计划？3、与否有留样观察制度？4、留样量与否为全检样品量（无菌和热原实验除外）的2倍？5、每批成品留样的保存条件与否与产品标签一致？6、留样与否最少每年肉眼检查一次，拟定与否变质？六、生产文献和销售良好的文献是全部质量确保必不可少的一部分，其目的是拟定全部物料的原则规格、生产和质控办法，以确保签发产品批有必要的资料，并可对任何怀疑不合格的产品批历史进行追踪审查。A．普通状况1、与否有下列统计和文献：（1）所用的全部物料？（2）全部SOP？（3）每批及／或每加工批统计，销售统计？（4）全部投诉及其调查？（5）全部设备的清洁、维护和验证？（6）厂房的清洁、维护和环境控制？2、全部统计都：（l）写明日期？；（2）执行人签字（全部核心环节与否有核对人签字）？（3）在整个作业过程保存在现场？（4）保存至产品批过效期后最少2年，并可调阅检查？B、产品批统计；每批产品都应有以主处方为根据的生产、加工和检定统计。签发产品批时亦需要此统计。1、产品批统计与否标明：（1）产品名称、含量和剂量？（2）生产日期？（3）批的识别编号？（4）确保主加工统计的复制件精确？（5）经质量确保部门同意修改主加工统计与否是在作业开始之前？（6）批统计与否完全？；（7）批号，以及需要时，每一组分或生产过程中其它物料的灭菌统计？（8）所用的SOP？（9）不同生产阶段的收率，实测值和占预期值的％？（10）每一环节的统计？（11）使用全部重要设备统计？（12）全部生产过程中取样及检定成果统计？（13）成品容器标签样品？（14）所用包装材料、容器和封盖鉴定？（15）同意生产作业的负责专家签字、注明日期？（l6）负责专家签字、注明日期的分析报告，阐明该批与否符合原则规格？（17）生产现场在生产前和生产后进行的检查？（18）在该批产品的全部生产过程中采用的方法和观察到的特殊或异常状况（19）对观察到全部异常状况的批号和其它批号样品进行的认真审查？（20）质控部门签发该批产品合格或不合格的决定？（21）对于不合格批号与否有解决或再加工统计？C．所用设备的文献全部重要设备的维护、灭菌和性能的统计应以某种方式使其状态与生产批号相联系。1、设备的使用、清洁、灭菌和维护与否每一件都有单独的统计？2、这些统计与否如上述注明日期、签名？3、这些统计与否涉及产品批的资料，涉及一致的批号和日期？4、执行和检查设备维护状况的人员与否按6B项规定在产品批统计上签字？七、动物：质量、房屋和管理许多生物制品生产和质控必需使用动物。动物的健康和适合使用目的十分重要。国家应考虑制订有关动物实验和动物保护的法律。A．动物采购；1、采购动物与否有SOP？2、与否由授权部门的专人定购动物？3、动物的供应合同与否能确保动物质量稳定一致？4、若生产厂自己繁殖动物，与否有喂养和监测动物群体的SOP？B．动物的验收和评价；1、与否有验收动物的SOP？涉及负责人的资历和所规定的文献？2、新验收的动物与否放在检疫室？3、动物在使用前与否有评价其健康状况的SOP？C．动物管理；1、与否有动物安置、喂养、解决和管理的SOP？2、与否有鉴别和隔离任何患病动物的SOP？3、任何动物疾病的最后解决和防止方法与否统计？D．动物的分派；1、生产和质控用动物的原则与否写入各有关SOP？2、分派给每一实验或用途的动物与否有明显的识别标志？E．设施1、设计适宜的动物室与否足以分开喂养下列动物：（1）动物群体繁殖？（2）不同动物种类？（3）动物检疫？（4）患病动物？（5）用传染性和非传染性材料进行实验的动物？2、与否有收集和解决动物垃圾和死动物的设施和SOP，以最大程度减少疾病传染和环境污染。3、与否有动物用品和设备，涉及笼具和架子的清洗、消毒、灭菌、维护的设施和SOP？4、设备、动物饲料和垫料与否有分开的能避免传染／污染的贮存场合，必要时有冷藏设备？5、动物接种，取样，无菌外科手术，尸体解剖，放射摄影，组织学和其它实验与否有专门指定的场合？6、设备的布置与否适于操作、检查、清洁和维护？7、动物设施的工作人员与否有单独的柜子、淋浴设备、卫生间和洗手设备？8、与否有效力适宜的环境控制系统？9、与否有防治害虫方法，与否有统计，与否通过验证和质量确保部门同意，并不干扰实验和动物的健康？八、质量确保；质量确保为确保全部产品、物料、设备、厂房和人员符合GMP规定，使生产保持质量稳定一致。A普通状况；1、供货人、合同、顾问？2、他们的资历？3、适时修正文献？BSOP；l、全部生产和质控活动与否都有通过同意的书面SOP？2、SOP与否每年审查一次？3、SOP的修订与否经授权人同意？4、与否有分发SOP和撤销SOP的制度？C．设备；1、全部设备中否有验证和定时再验证制度，涉及维修后的再验证？2、全部仪器与否有校正制度？3、全部偏离原则规格或设备故障与否有报告、检查和统计制度？D环境控制；与否监测：1、空气中的微生物？2、空气中的尘粒？3、设施、设备表面的微生物？4、压缩气体中的微生物？5、压缩气体中的尘粒？6、水中的微生物？E中间产物和最后产品1、最后产品、中间产物（必要时）与否进行稳定性监测？2、中间产物和最后产品与否有待检和签发制度，涉及清晰标示其状态（待检，已签发，不合格）？3、不符合规定和回收的产品与否有经质控部门同意后进行再加工的制度？4、与否有收到现场投诉后快速审查和调查研究的制度？5、与否有快速、有效收回产品的制度？F质量控制1、质控部门与否是脱离开生产部门独立的？2、全部质控办法与否通过验证？3、质控实验室与否有阐明抽样、检查、统计和产品签发原则的SOP？4、质控部门监测生产持续一致性与否进行趋向分析？5、可能与产品质量有关的决定与否由质控实验室做出？G．检查1、与否有对生产场合和质控场合定时进行自检的制度？2、检查之后与否监督采用方法纠正局限性之处？3、国家质控当局检查生产厂之后与否有贯彻所提出任一建议的制度？4、按合同在外单位生产或检定时与否有检查合同单位的制度？九、标示、包装和销售应特别强调控制标示和包装作业的必要性，由于大部分回收的产品都是因标示错误或使用未经同意的标示材料造成。必须实施能避免类似混淆的方法。A．包装材料1、原有的和印制的包装材料与否有原则规格，阐明质量和数量规定？2、与否有验收、抽样和检查包装材料的SOP？3、验收的材料从待检至签发前，与否保存在有控制的安全场合？4、已签发的材料与否保存在有控制的场合，并有账目登记？5、每批材料与否有检查或参考号，供追踪或检查用？6、全部标签原本在用前与否经国家质控当局同意，并已同意的标签主档案与否由负责人掌管？B．标示和包装作业1、标示和包装作业设备与否有SOP？材料的运输与否便于操作？2、标示和包装作业与否有硬件分隔，以避免产品或包装材料混淆？3、当更换产品时与否查清标签发放数、使用数，必要时，退库数？包装批统计与否能反映这些状况？4、更换产品与否有允许程度？超出程度时应采用什么方法？5、全部标示材料与否计数，涉及作业过程中损坏的，末用过的和竣工时损坏的？6、每次标示作业前和后与否检查该生产线，与否作成文献并由负责人签字？7、每次作业与否在明显处标明产品名称、含量和批号？8、产品标示或包装，涉及印刷文字质量与否充足进行在线质控？9、在标示作业前和后与否对所用设备的对的性进行检查核对？10、与否统计标示和包装作业的时间和温度程度？11、与否有异常事故和所采用适宜质保方法的统计？12、在标示作业之前，拟定批号和失效期与否有质控程序？13、印制的标签和包装材料样品与否与产品批统计一并保存？14、等待质控部门签证的成品与否有分开的安全贮存场合？C．贮存和销售；必须有能使产品效力或严重不良反映事故或其它异常状况与特定批号相联系的文献，方便追溯全部生产和质控环节，快速将任一批号有关产品收回。l、与否有能快速查明收到任何数量特定批号产品的全部顾客统计？2、产品在发出前与否有保存时间、温度和其它条件的统计？3、发给顾客每批产品的统计与否标明日期、数量和包装方式？4、已发往装运场合的成品保存与否有SOP？5、仓储与否有SOP？6、与否有阐明发货、最后运输条件和销售网保存规定的SOP？7、运输办法与否通过验证，并进行常规监测？8、统计与否具体并可采用挽救方法，快速收回任一批号产品？产品的回收过程与否由授权人负责？9、统计与否保存到产品过效期后2年？十、封闭规范在生物制品生产中有可能使用对员工、环境或正在生产中的其它产品有危险的致病因子或微生物。许多国家和WHO（实验室生物安全手册）都根据危险的等级制订了封闭原则。设计所用设施、设备和制订SOP都应考虑上述规定，其要点以下：A．设施的设计1、空气解决系统与否能维持设计的封闭水平（例如，送风和排风适合封闭所规定的水平）？2、当需要时，排风系统与否装有高效空气过滤器（HEPA滤器）？3、HEPA滤器与否可原位检测？4、生产区的空气压力与周边区域与否相适应？5、房间的设计与否适于清洁和去污染？6、若操作规定设洗