海马边缘系统与颞叶癫痫的发病

海马边缘系统与颞叶癫痫的发病

癫痫发作是癫痫发作中最常见的类型。大多数癫痫发作是由癫痫及其附近疾病引起的。临床上通常会出现感觉、情绪、心理、运动和其他症状。由于颞叶癫痫的发作与海马等边缘系统的病变密切相关,而海马等又参与了记忆、学习等认知功能的形成,所以,最近有关颞叶癫痫引起的认知功能障碍逐渐受到了人们的重视。认知功能(cognitivefunction)是人类和动物的大脑高级神经活动,主要包括精神、智力活动的各个方面,如感觉、知觉、学习、记忆,其中最主要的是学习和记忆。在颞叶癫痫的病人中大多存在着一定的学习、记忆功能障碍,一些颞叶癫痫病人手术后也会出现学习、记忆功能障碍的加重。另一方面,在使用药物抗癫痫过程中,大多数抗癫痫药物也会加重学习、记忆功能障碍;所以,对颞叶癫痫与学习、记忆功能障碍进行研究是十分有意义的。一、不同部位的海马、蝌蚪叶记忆障碍20世纪40年代,Penfield发现在手术中刺激颞叶可以使病人回忆起自己过去的经历,从而提出了颞叶可能是记忆功能的关键部位的假说。1953年Milner对一位叫H.M.(名字的简称)的患有顽固性颞叶癫痫的病人进行了双侧颞叶(包括海马、杏仁核和部分颞叶联合皮层)切除术,手术后病人的癫痫得到了有效控制,但是出现了严重的记忆功能缺陷,病人保持有短时记忆,不能将短时记忆转换为长时记忆,对于新学习的知识,他的记忆力不能维持1分钟,而对于手术前发生的事情,他却能回忆出。在随后进行的研究中发现,如果双侧海马或颞叶邻近部位发生病变,病人会出现记忆障碍,尤其是近事记忆障碍,而远事记忆基本无变化。如果进行双侧的颞叶内侧面(包括海马、海马旁回、杏仁核)切除术,则病人会出现永久性的近事记忆障碍。所以,有人提出了“内侧颞叶记忆系统”,而该系统主要由海马及其邻近皮质组成,海马结构在认知功能中起到了很重要的作用,这种作用是由海马结构通过穹隆与边缘系统的其他结构广泛联系而建立的。认知功能中的学习、记忆的形成是十分复杂的,最近的研究表明,海马结构、突触的可塑性、抑制性氨基酸受体、钙离子、一氧化氮等参与了学习与记忆的过程。二、海马结构与癫痫模型海马结构位于颞叶内侧面的基底部,是边缘系统的重要组成部分。海马结构主要由海马、齿状回、下托和海马旁回组成,其中海马的细胞结构分为分子层、锥体细胞层和多形细胞层;在冠状位上海马分为CA1、CA2、CA3和CA4区,CA1区含有小锥体细胞,CA2区含有大量的轴突,CA3区含有苔藓状纤维,CA4区含有大锥体细胞。海马结构的传入纤维多数来源于内嗅区、前梨状区和杏仁体,其中内嗅区发出的纤维分布与海马和齿状回全长,是海马结构的主要信息来源;海马传出纤维主要由海马与下托的锥体细胞发出,经过海马伞与穹隆终止于下丘脑、丘脑和隔核。海马具有复杂的功能,它可以接受视觉、听觉、触觉、痛觉、本体感觉和内脏感觉的刺激,并且可以抑制机体的情绪反应。海马环路是一个简单的三级前向兴奋性环路,由三级兴奋性突触通路组成,信号从内嗅皮质经过一系列的兴奋性突触传递到齿状回的颗粒细胞,然后由颗粒细胞经过苔藓样纤维将信号传递到海马的CA3区的锥体细胞,再经过Schaffer侧支联系将信号传递到海马的CA1区的锥体细胞,最后经过特殊回路返回内嗅区。1937年Papez提出了边缘系统参与情绪反应的特异环路,其具体的反射途径被称为Papez环路,即下丘脑乳头体→乳头丘脑束→丘脑前核→扣带回→海马→穹隆→下丘脑乳头体,但是,近年来发现Papez环路更多的是与学习、记忆功能有关。在60%以上的颞叶癫痫病人中,行MR检查可以发现海马有异常信号,并且手术后病理也提示有海马硬化,所以,认为海马硬化是颞叶癫痫发作的原因。由于海马硬化等病变导致的海马齿状回门区神经元的丧失和苔藓纤维芽生、中间神经元抑制功能的减弱、GABA能传递的改变、谷氨酸能神经元毒性作用等,引起了神经元的异常兴奋和上述神经环路的改变,导致癫痫的发作,同时还伴有学习、记忆等认知功能障碍。大多数学者认为,海马在陈述性记忆中的短时记忆向长时记忆转化过程中起到了重要的作用,同时海马对于大脑其他区域的记忆的储存有着不可缺少的辅助作用。三、核心的记忆模型1949年,Hebb提出了Hebb法则(突触修饰理论),他认为:“当细胞A的轴突兴奋细胞B,并且反复或持续参与它的放电时,其中一个细胞或这两个细胞都会发生生长或代谢的改变,从而使得细胞A能更加有效地促使细胞B放电”,Hebb法则揭示了学习、记忆的基本规律,即在陈述性记忆中,当从短时记忆向长时记忆转化过程中,一般都伴有蛋白质分子的合成或突触的永久性固化。电生理研究发现,海马神经元间的突触联系具有可塑性,这种可塑性与长时程陈述性记忆的形成有共同的分子机制。1973年,Bliss在海马中发现了长时程增强(long-termpotentiation,LTP)现象,海马的早期长时程增强的突触机制揭示了陈述性记忆的主要分子的机制。LTP是指在海马的神经纤维通路上,一组高频电刺激可以使得海马神经元的兴奋性突触后电位增强,并且这种现象可持续几天,甚至几个月,故称为长时程突触增强效应。受体、通道、神经递质是产生LTP的生物学基础,LTP被看作研究突触可塑性的理想模型,它与学习、记忆过程密切相关,可以作为“记忆的突触模型”或揭示“记忆的神经元机制”。LTP主要存在于海马组织,在大脑皮层、边缘系统、小脑、中脑、丘脑等部位也有分布。在成年动物中引出的LTP可以持续几天,甚至几周。在高频刺激下,突触后神经元(CA1细胞)的突触后电位尚未结束时,突触前神经元(CA3细胞)又接受了下一个电刺激而开始放电,所以LTP的形成需要突触前神经元和突触后神经元的同步放电。目前的理论认为,LTP的形成需要CA1和CA3细胞的同步放电,其中的突触机制是:CA1和CA3细胞间的突触联系是以谷氨酸为神经递质传导的,突触后CA1细胞上有两种谷氨酸受体,即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体,正常情况下,谷氨酸与非NMDA受体结合,开放其Na+-K+通道,产生突触后电位,而NMDA受体的Ca2+-Na+-K+通道则由于被Mg2+阻滞而不能开放。当CA1和CA3细胞同步放电时,CA3细胞所释放的谷氨酸与CA1的NMDA受体结合,同时CA1细胞的放电使得CA1细胞去极化而将Mg2+推出NMDA受体通道,使得该通道开放,也就是NMDA受体通道只有在CA1和CA3细胞的同步放电的情况下才能开放,并且使Ca2+进入突触后CA1细胞。突触后CA1细胞内的Ca2+与钙调蛋白结合后,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶(CaMKⅡ)、蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶,这些激酶共同作用产生LTP,其中的Ca2+/钙调蛋白激酶的主要作用是磷酸化突触后膜的非NMDA受体并且增加它对谷氨酸的敏感性,而且CaMKⅡ还是突触后膜致密物质(postsynapticdensity,PSD)的重要组成部分;同时突触后CA1细胞释放逆行性信使(例如一氧化氮,NO),作用于突触前CA3细胞并使其增加谷氨酸的释放。这样,通过增加突触前神经递质的释放和突触后受体的敏感性,高频刺激加强了CA1与CA3间的突触之间的联系,并且通过LTP表现出来。所以,NMDA受体及Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶对于LTP的诱导至关重要。相关的研究还表明,不同的神经元的LTP幅度的大小可能与神经元上NMDA受体依赖性电流的大小有关。而在LTP的维持期,需要Ca2+引起的各种蛋白激酶的激活和级联反应,以增加神经递质和突触素的合成,同时还需要Ca2+参与的与记忆有关的基因转录和蛋白质合成。所以,颞叶癫痫长期发作后,由于兴奋性氨基酸谷氨酸的毒性作用,钙离子、一氧化氮等重要化学物质在海马结构中浓度的变化,突触后膜致密物质的减少等原因导致了LTP的诱导、维持发生变化,从而引起学习、记忆功能障碍。最新的研究证明,乙酰胆碱系统对于学习、记忆功能的维持也是十分必要的。在颞叶癫痫大鼠模型中,癫痫发作还会使海马CA1区突触前GABA受体的效应力降低,同时使电刺激诱导的LTP受到抑制,从而影响认知功能,而这种现象在GABA受体功能正常的情况下并不出现,这可能是由于抑制性神经递质GABA能够通过调控乙酰胆碱系统而对突触的可塑性进行调节。四、[ca2+]i与认知能力Ca2+进入突触后膜是LTP产生的触发因素,神经细胞内钙离子浓度(intracellularfreeCa2+concentration,[Ca2+]i)的升高是LTP产生的必要条件。生理条件下,[Ca2+]i受到钙通道、钙泵、钙结合蛋白、线粒体和内质网钙库等多因素的影响,Ca2+参与了神经细胞突触传递、神经递质释放、细胞构筑和生长、酶系统的激活、突触可塑性的改变等过程,其与学习、记忆的关系已经引起了广泛的重视。LTP的诱导期和维持期都需要Ca2+的参与,[Ca2+]i在多种调节机制下保持平衡状态,钙平衡的失调会导致钙依赖性生理生化反应异常,[Ca2+]i升高或降低都会影响神经细胞的正常功能,在学习、记忆障碍的动物中,尤其是自然衰老的大鼠,钙平衡的失调表现主要为[Ca2+]i的升高,并且以海马突触体最为明显。引起[Ca2+]i升高的原因主要有:①衰老动物的神经细胞或者发生硬化的海马神经元内的线粒体减少,体积变大,摄取Ca2+的能力下降,导致细胞内钙缓冲能力发生改变,造成神经细胞内钙离子超载,②Ca2+外排机制失调也造成[Ca2+]i升高。所以,[Ca2+]i稳态的紊乱导致神经突触可塑性变化,从而导致LTP的形成障碍,最终引起学习、记忆的缺失。在颞叶癫痫大鼠模型中,测定[Ca2+]i时发现[Ca2+]i较正常大鼠明显升高,所以通过测定[Ca2+]i和认知功能的改变,可以进一步了解[Ca2+]i与学习、记忆功能的关系。越来越多的研究证实,神经细胞的钙蛋白在细胞和器官水平与动物的行为学表现有关,尤其表现在突触可塑性的调节和行为学的调整上。Blank等通过电生理学和行为学研究表明低电导Ca2+活性-K+通道(smallconductanceCa2+-activatedK+channels,SKchannels)的阻塞可增加突触的兴奋性,并使突触可塑性的诱导阈值降低,从而易化海马介导的记忆。已经证实,多巴胺在前额皮质的认知功能中发挥着重要作用,其中NMDA与多巴胺D1受体的相互作用也需要突触后细胞内钙离子浓度和蛋白激酶A。此外,Moyano等在研究大鼠被动回避记忆障碍时,用Westernblotting法检测与记忆巩固有关的关键分子如NMDA受体的NR1、NR2B亚单位、Ca2+/钙调蛋白依赖性的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、蛋白磷酸酶Ⅰ等的水平,发现有学习障碍的大鼠海马的NR1、NR2B亚单位和细胞膜的CaMKⅡ水平及活性均降低,所以,海马CaMKⅡ功能低下、突触NMDA受体亚单位水平降低与被动回避学习障碍有关。五、tp、-氨基丁酸、相关营养、基因组织及表达异常等的研究,为癫痫患者的记忆提供了载体颞叶癫痫发作引起学习、记忆障碍的机理总结为:①颞叶癫痫发作谷氨酸大量释放,而谷氨酸具有较强的神经毒性,造成的病灶中心的神经元坏死缺失,邻近神经元间突触连接的损伤、连续性中断,从而影响了LTP的产生;②颞叶癫痫发作后,PSD的减少,PSD含有离子通道、递质受