药物毒理学ppt课件第九章-药物对免疫及血液系统的毒性作用

药学与生物科学学院1谢伟全2014年11月18日第九章药物对免疫系统的毒性作用2一、免疫反应生物学

(biology

of

the

immuneresponse)3免疫是机体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。基本功能：免疫防御功能；免疫监视功能；免疫耐受；免疫调节功能。组成：如下图所示4免疫系统免疫器官免疫组织中枢外周粘膜相关淋巴组织免疫细胞T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞免疫分子细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓 胸腺脾淋巴结567（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）胸腺：T细胞发育成熟骨髓：B细胞发育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾、淋巴组织。8（二）免疫细胞分类：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞。适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞。9T细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；10T细胞亚群辅助性T细胞（TH）：

CD4＋/CD8－细胞毒性T细胞（TC）：

CD4－/CD8＋抑制性T细胞（Ts）：

CD4－/CD8＋初始T细胞效应T细胞

记忆性T细胞11B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫12（三）细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等。13免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。14类型

固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoral

immunity）适应性免疫（特异性免疫） 细胞免疫（cell-mediatedimmunity）15适应性免疫应答的基本特征

1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。16体液免疫

——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫

——特异性T细胞活化发挥免疫效应17二、药源性免疫介导疾病（drug-inducedimmune-mediated

disease）实质药物对免疫系统的毒性作用三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）18稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）无作用图9-1 免疫调节的可能结果19（一）免疫抑制概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。毒性表现感染性疾病发生增加，肿瘤发生。20免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）21

环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制免疫毒理学研究应用：

免疫抑制实验的阳性对照药22

糖皮质激素淋巴细胞减少抑制T细胞功能

硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成23

环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病24

齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大体液免疫和细胞介导免疫作用

大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞介导免疫作用25免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）26（二）超敏反应分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（图9-2）共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应。各型特点：见表9－127图9-2 超敏反应分型示意图289－1各型超敏反应的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻

麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgMIgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞

减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1

TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应29I型变态反应是IgE介导的变态反应。其发生是当某些过敏体质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。当致敏的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的IgE结合,使细胞脱颗粒，并释放多种活性物质(或称化学介质),引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘，作用于皮肤可出现红肿、荨麻疹等。作用于胃肠道则出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。引起I型变态反应的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、棉尘、谷

尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。30图9-3 Ⅰ型超敏反应示意图3132第lI型细胞毒型或溶细胞型。II型变态反应是抗体(IgG或IgM)引起带抗原的组织细胞的损伤或功能障碍。IgG或IgM抗体与机体细胞(靶细胞)表面的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死亡。常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或血小板减少性紫癜。33图9-4 Ⅱ型超敏反应示意图343536第III型免疫复合物型。III型变态反应是由于抗原抗体复合物(免疫复合物)在组织中沉积而引起的炎症反应，炎症反应涉及补体的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶，并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、药物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物质可改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反应，造成过敏性肾病综合征。37图9-5 Ⅲ型超敏反应示意图3839第IV型迟发型或细胞免疫型。IV型变态反应是由免疫的TD或TK细胞与特异抗原的反应而引起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原相遇．引起细胞增殖，其中TD细胞可释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟发型变态反应。许多物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹，这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的60％。引起这类皮肤病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、酚醛树脂等。药物有磺胺类抗菌药或抗真菌药（局部用药）。40图9-6 Ⅳ型超敏反应示意图4142（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征43药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征。不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。44系统性红斑狼疮45三、检测免疫毒性的临床试验（clinical

tests

detecting

immunotoxicity）46评价药物免疫毒性的分析方法免疫球蛋白浓度T细胞和B细胞浓度皮肤无变态反应性体外试验免疫抗核抗体分析47四、实验动物检测免疫毒性的试验48目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表9－2）49表9-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容50试验层次检测指标第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合－淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性第二层血和脾中T细胞和B细胞群定量体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表9-351表9-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型名称典型的接触途径病毒巨细胞病毒Ⅱ型单纯疱疹病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔、静脉或阴道鼻内细菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫疟原虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血胃内肿瘤细胞B16-F10黑色素瘤

PYB6纤维肉瘤静脉内注射细胞皮下注射细胞52一、免疫反应生物学免疫系统免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法53本章小结第十章药物对血液系统的毒性作用54一、血细胞的生成血液的组成：血浆和血细胞血液系统的主要功能：

1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）。缓冲功能。参与生理性止血功能和机体防御功能55血细胞的生成1.造血器官：骨髓骨髓中的血细胞包括造血干细胞和组成血液各种成分的未成熟祖细胞。造血干细胞包含着各种受到指令后可定向分化的细胞系，分别称为粒系定向干细胞、红系定向干细胞、巨核系定向干细胞、以及淋巴定向干细胞。未受到指令的干细胞称为多能干细胞。多能干细胞具有潜在的自我增殖能力，而定向干细胞则极少有自我增殖能力。定向干细胞再逐渐分化成在形态学上可识别的原粒细胞、原红细胞、原巨核细胞等。如：一个红系定向干细胞------原红细胞------网织红细胞-------红细胞。56骨髓造血的调节因子集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)或造血生长因子：凡是能诱导人(或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子。通过克隆培养小鼠骨髓细胞技术发现，不同的CSF作用于造血系统的不同细胞，因此将CSF又分为粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、多功能集落刺激因子、红细胞生成素、血小板生成素和干细胞因子等。57图10-1 血细胞生成模式图58淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（200×109/L~

400×109/L）红细胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）网织红细胞白细胞（5.4×109/L~

9.1×109/L）从骨髓中释放图10-2 血液形成（1）59白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞（4.3×109/L）嗜酸性粒细胞（0.2×109/L）嗜碱性粒细胞（0.07×109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞 B细胞（胸腺，细胞免疫）（骨髓，体液免疫）60图10-3 血液形成（2）血液毒性（hematotoxicity)概念药物对血液的形成和功能的影响内容对红细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用对血小板的毒性作用骨髓抑制613.典型例子肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的毒性反应,其中以白细胞特别是中性粒细胞减少最常见,其次是血小板减少,严重时红细胞也会受到影响.抗癌药物对骨髓的损伤程度与药物的种类、用量、治疗周期数及造血细胞的更新速率等有关.严重骨髓抑制时可合并感染、出血,重者致命62二、对红细胞的直接毒性作用基本类型：血红蛋白氧结合的竞争性抑制红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血63红细胞毒性作用

一氧化碳中毒

氰化物和硫化氢中毒

铅中毒

高铁血红蛋白血症

氧化溶血64

一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。65

氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。66

铅中毒机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。67

高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：Fe2+代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。Fe3+68

氧化溶血原因：服用“氧化性”药物如非那西丁出现异常血红蛋白M或H有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等69机制：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinzbodies）。70伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（ G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH伯氨喹71华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏。华法林常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大。

中毒解救：维生素K。72口服抗凝药的血液毒性三、骨髓抑制骨髓抑制（bone

marrow

suppression）