有关制剂控制的缺陷问题

有关制剂控制的缺陷/拒收问题《美国仿制药申报最新要求和案例分析》培训之——目录目录化学、生产和控制（CMC）缺陷II类DMF和API审查缺陷BE和临床缺陷政策性缺陷标签/说明书缺陷概述根据21CFR法案，决定拒收某ANDA申请后，FDA将通知其申请人；申请人可以选择撤回申请，进行增补以改正缺陷，或不采取任何行为。小缺陷（minordeficiencies），：若FDA认为某申请中含有少于10个小缺陷则FDA通知申请人。接到通知5个工作日内，申请人增补了缺陷，且FDA决定接受该申请，则该次ANDA的接受时间从首次递报日开始计算。否则FDA拒收该ANDA。若含有10个及以上的小缺陷，则将拒收该ANDA，申请人对该ANDA的增补将按照新的ANDA进行，即应重新缴纳GDUFA费用，重新计算ANDA递报时间。大缺陷（majordeficiencies）：将直接导致FDA拒收ANDA。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷组分信息不完整，需列出所有成分的百分比列出每种组成及其成分的量，辅料功能、级别标准（如USP、NF、FCC等）以及适当来源（植物药？或来源于动物）。注意：应包括整个工艺中用到的所有物料，包括有机溶剂、水溶剂以及用于生产工艺中的工艺助剂和在工艺中去除的（如水、乙醇、氮等）----各标准应在3.2.P.4中提供具有多种用途的辅料须根据有证明文件的证据和产品设计进行说明一、化学、生产和控制（CMC）缺陷辅料超出了给药途径下IID（非活性成分数据库）的限度（过量投料）ANDA的申请者可以在IID数据库中查询某些辅料在特定给药方式时的限度，若ANDA中有辅料超过了IID对应的限度，且未经任何解释或处理，FDA将拒收。若申请者希望某些辅料超过IID中制定的限度，可以：参考FDA的《辅料安全性非临床试验指南》递交完整的药理毒理信息，而并非罗列现有文献的数据。引用已经被CDER批准的同样给药方式的，含有相同辅料，且其含量达到或超过ANDA意图达到的含量限度的药品；在ANDA递交之前提出ControlCorrespondence*申请，要求对该限度的适用性进行评估。申请人的处方与RLD有明显差别仿制药的制剂与参照药品的活性药物成分含量必须相同。辅料的种类和用量可以不同。对于Exception辅料（对于胃肠外药物的部分辅料，如防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂）Exception辅料在充分描述和说明其与原研的差异不会对产品的安全性和有效性造成不利影响时，可以与原研产品有差异。对于non-exception辅料一定要与原研定性Q1/定量Q2一致。申请者可在ANDA申报前提出ControlCorrespondence*请求以降低拒收风险。但即使与原研Q1/Q2一致，该辅料若超过了IID对应的限度，FDA也会拒收。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷刻痕与原研不一致FDA有指南建议，仿制药的刻痕应当与原研一致：若RLD有刻痕，且刻痕用来将药片分离成更小剂量，而仿制药上没有刻痕的，将拒收；若RLD没有刻痕，且用法中没有剂量要求将药片进行分离，而仿制药上有刻痕，则FDA认为该ANDA涉及“新的疗法”所有在ANDA递报之前没有经过FDA审核和批准的仿制药与RLD的刻痕差异，都将导致ANDA拒收。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷一、化学、生产和控制（CMC）缺陷微生物缺陷ANDA中未体现以下无菌产品的任何一项验证，FDA将会拒收该ANDA申请：（1）最终灭菌制剂：最终灭菌工艺；容器和密封系统的去热源工艺；容器和密封系统的密封性（2）无菌灌装制剂过滤验证无菌原料药和与产品接触的容器、设备、组件和密封系统等的灭菌工艺；产品容器和密封系统的去热源工艺；灌装工艺/线的验证（培养基灌装/模拟生产）；包装完整性等一、化学、生产和控制（CMC）缺陷辅料兼容性研究不仅仅是研究物理变化辅料与API相容性研究的前提是根据原料药和辅料以及生产工艺的化学相互作用的机械论的理解提出证实合理性的依据。是否会生出复合物？复合物是否对产品稳定性不利？产生的复合物致使有效活性成分含量相对降低。或者与API之间产生相互作用。实例：①聚乙烯吡啶酮、交联聚乙烯吡啶酮/或聚氧乙烯中残留的过氧化氢②滑石粉中重金属或其他金属试剂一、化学、生产和控制（CMC）缺陷供应商的检验报告明确表明这种级别的辅料不适用于这种特定的剂型。如：根据生产商信息，避免一定级别的甘露醇用于注射剂处方中或者根据USP-NF专论，卡波姆不适用于内服。此时需要清楚的论证其合理性。用于干粉混合和直接压片工艺中，需考虑物理参数变化的影响，如容积密度、表面积、颗粒行政和粒径分布等方面是否合理；用于液体制剂的辅料则要评估其粘性和PH的变化；聚合物辅料，则需要考虑分子量分布或粘性变化的影响。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷请更新你们（辅料名称）的标准以符合现行USP/NF专论的要求对于已收录于药典正文中的辅料，其质量标准必须符合药典要求，申报人需要不断追踪USP-NF的更新情况以确保辅料的符合性；对于未收入药典的辅料，需要对辅料的各个成分进行鉴别，应包括对质量和杂质的所有有意义控制（如鉴别、含量、杂质、重金属等），如有必要，提供生产商的信息—非药典测试方法验证信息对于动物来源的辅料，需提供疯牛病声明以及原产国。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷方法验证/确认报告缺陷原料药和制剂的所有分析方法都必须提供验证/确认报告。从USP、DMF所有者等其他资源得到的分析方法应经过确认；所有的内部分析方法都应进行验证。使用内部分析方法替代USP方法时，应将两种方法进行对比，说明内部方法是充分的。缺少批记录缺陷所有的空白商业化批记录和中试/小试批次的执行批记录，以及相关的表格都应与ANDA一并递交。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷批次和研究时间不充分参考稳定性指南，建议采取3个中试批或2个中试批1个小试批，开展长期和加速条件下，至少六个月的稳定性试验。应将开始试验的具体时间和每个样品从恒温恒湿箱中取出来的时间作为原始数据一并提供，以证明试验确实涵盖了6个月（168天）的时间容器放置方向液体制剂做稳定性试验时，应将容器直立和倒置/水平放置，随后展开上文建议的试验，否则FDA将拒收。一、化学、生产和控制（CMC）缺陷包装数量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）申报ANDA时，应根据不同产品的剂型，提供对应数量的市售包装产品，以供稳定性试验留样①注射剂中试批批量应至少为:（a）以后商业化生产的最大批量的10%；（b）若每瓶装量大于2.0ml，则应由50L；（c）若每瓶装量最多2ml，则应有30L；以上批量以多的为准。若有多个灌装量