医学细胞生物学：第一章 绪论

课程：细胞生物学主要内容绪论细胞膜内膜系统线粒体细胞骨架细胞核细胞周期及调控细胞衰老与死亡第一章绪论内容：细胞生物学的概念细胞生物学研究内容细胞生物学的发展简史细胞生物学与医学学习要点掌握：细胞生物学的概念熟悉：细胞生物学与医学的关系了解：细胞生物学研究的内容和发展简史第一节细胞生物学的概念与研究内容一、细胞生物学的概念细胞学——从细胞的整体和显微层次研究细胞生命现象及其规律的学科。

细胞生物学——从细胞的整体、显微、亚显微和分子水平等几个层次对细胞的各种生命活动及其规律开展研究的学科。二、细胞生物学的研究内容细胞生物学研究的内容通常分为以下四部分：◎细胞的起源和进化◎细胞结构与功能

◎细胞重要生命活动

◎细胞工程1.细胞的起源2.细胞膜和细胞器3.细胞骨架体系4.细胞核、染色体及基因表达5.细胞增殖及其调控6.细胞分化及其调控7.细胞衰老与细胞死亡8.细胞工程1.细胞的起源化学进化→团聚体→古细菌→蓝藻→真核细胞↓多细胞生物2.细胞膜和细胞器①细胞膜、生物膜：人类基因组有1/3的基因用于编码膜蛋白。膜蛋白与细胞生命活动密切相关：物质转运、信号传导、细胞识别、能量转换等。结论：解析膜蛋白的结构、特别是膜蛋白的三维结构成为研究热点，并获得巨大成功。②细胞器：内膜系统3.细胞骨架体系狭义的骨架广义的骨架作用：细胞运动、细胞形态维持、胞内大分子运输、细胞信息传递、DNA复制和基因转录等密切相关。4.细胞核、染色体及基因表达染色质、染色体；核仁；核孔复合体

DNA甲基化、组蛋白的修饰在基因表达中的作用5.细胞增殖及其调控生命繁衍和发育所需。失控引起疾病产生。研究热点：①寻找控制细胞增殖的因子（如：生长因子）②寻找控制细胞增殖的关键基因，并通过调节基因产物来控制细胞的增殖。如：周期蛋白（cyclin）周期蛋白依赖性激酶（CDK）癌基因与抑癌基因6.细胞分化及其调控分化、去分化机制的了解，诱导多能干细胞（iPScell）的成功，开辟了“再生医学”、有望解决异体移植排斥反应。7.细胞衰老与细胞死亡8.细胞工程运用细胞生物学和分子生物学等方法，按照人们的需要对细胞遗传性状进行人为的修饰，以获得细胞相关产品的综合技术体系。例如：单克隆抗体单克隆抗体制备示意图单克隆抗体制备示意图第二节细胞生物学的发展历史细胞的发现至今约有300多年，而细胞学形成的历史约有100多年的历史。而完善为细胞生物学只有几十年的时间。一、细胞的发现

显微镜的发明到16世纪末。

●1590年——Z.Janssen（荷兰眼镜商）发明第一台复式显微镜●1665年——R.Hook发现细胞（《显微图谱》）RobertHookeandhis“cells”MadebyA.vanLeeuwenhoek(1632-1723).Magnificationrangesat50-275x.他利用此显微镜，观察了池塘中的纤毛虫、人和哺乳动物的精子、细菌等。后来又见到鲑鱼红细胞及其核。A.vanLeeuwenhoek二、细胞学说的创立

19世纪初叶到中叶。19世纪30年代后发现活细胞并不是空的而是充满粘稠的液体。F.Dujardin（杜雅尔丹）

（1835）将之称为“sarcode”（肉样质）；JE.Purkinje（浦肯野）

（1839）和vonMohl（莫尔）（1846）则将之称作“protoplasm”（原生质）。如今“原生质”一词已从生物学文献中消失了，但在当时具有十分重要的意义。细胞学说的提出：通常认为施莱登（MJ.Schleiden）和施旺（T.Schwann）正式提出了细胞学说。实际上它是19世纪许多科学家共同努力的结果。包括:BC.Dumortier（杜铭德）

；JB.deLamark；CB.Milbel；H.Dutrochet（杜特罗会）；R.Brown；JE.Purkinje；R.Remark；R.Virchow等许多著名科学家。1838年Schleiden发表“植物发生论”，认为无论怎样复杂的植物都由细胞构成。Schwann提出了“细胞学说”（CellTheory)；1839年发表了“关于动植物结构和生长一致性的显微研究”。Schwann提出：a、有机体是由细胞构成的；b、细胞是构成有机体的基本单位。MatthiasJacobSchleidenTheodarSchwann1858德国病理学家R.Virchow（魏尔肖）

提出“一切细胞来源于细胞”（omniscellulaecellula）的著名论断；进一步完善了细胞学说。RudolfVirchow

CellTheory是19世纪的重大发现之一，其基本内容有三条：①有机体是由细胞构成的；②细胞是构成有机体的基本单位；③新细胞来源于已存在的细胞的分裂。

1861年，M.Schultze（舒尔策）定义细胞：细胞是赋有生命特征的一团原生质，其中有一个核。三、经典细胞学阶段

19世纪中叶到20世纪初叶。实验技术进步的结果：细胞染色技术（苏木精、洋红）设计出第一台切片机设计出了近代复式显微镜切片机◆19世纪70年代，三位细胞学家几乎同时描述了细胞核分裂时的变化。学者们观察到核分裂时细胞内有染色丝状物，后来Waldyer将其命名为染色体。

◆

1872年：Flemming将细胞分裂命名为有丝分裂。◆

1875年：发现中心体◆

1882年：Strasburger（施特拉斯布格）通过观察了解到生物体内染色体数目的恒定性。◆

1898年：Golgi发现高尔基体（现命名高尔基复合体）

Benda发现线粒体四、实验细胞学阶段

20世纪初叶到中叶。应用实验手段与分析的方法来研究细胞学中的一些根本问题。（细胞体外培养技术、组织化学方法、显微分光光度计、差速离心技术、放射性同位素技术等）1900年：Mendel遗传规律重新发现

1903年：提出染色体学说萨顿(Sutton)和鲍维里(Boveri)根据各自的研究，认为孟德尔“遗传因子”（hereditaryfactor）与配子形成和受精过程中的染色体行为具有平行性，同时提出了遗传的染色体学说，认为孟德尔的遗传因子位于染色体上，这个从细胞学研究得出的结论，圆满地解释了孟德尔遗传现象。

1909年：提出基因的概念1909年，丹麦遗传学家约翰逊（W.Johansen1859～1927）在《精密遗传学原理》一书中提出“基因”（gene）概念，以此来替代孟德尔假定的“遗传因子”。从此，“基因”一词一直伴随着遗传学发展至今。1926年：Morgan发表《基因论》

——细胞学与遗传学结合起来摩尔根因此在诺贝尔诞生100周年的1933年而荣膺桂冠。诺贝尔委员会认为：“没有摩尔根的研究，就没有人类遗传学，也就没有人类优生学”。遗传学的飞速发展业已表明，当时的这种评价远远不够。正如科学史学家迈尔(E．Mayr)1984年所言：“接受遗传的染色体理论绝不是染色体研究的终止，而是进入染色体研究新时代的标志”。

1932年:德国人E.Ruska（鲁斯卡）和M.Knoll（诺尔）发明透射电镜，人类视野进入超微领域。1939年:Siemens公司生产商品电镜。1940-50s:用电镜观察了各类细胞超微结构。并结合超速离心、电泳、无细胞体系等分析技术研究这些结构的功能。Cytology发展为Cell

Biology。五、细胞生物学的形成与发展20世纪中叶。1869年瑞士人F.Miescher从脓细胞中分离出核酸，但未引起重视。1928年英国医生F.Griffith，1944年O.Avery（艾弗里）等通过细菌转化试验，1952年M.Chase（切尔斯）等通过噬菌体标记感染实验肯定了核酸与遗传的关系。经典实验

（一）转化实验

1928年，英国医生F.Griffith首次发现.试验菌：Streptococcuspneumoniae

（肺炎链球菌）

S型——致病菌株，具夹膜，菌落表面光滑.（smooth）

R型——非致病菌株，不具夹膜，菌落外观多褶.（rough）试验动物：小鼠。微生物转化试验1944年，O.T.Avery（艾弗里）、C.M.Macleod（麦克劳德）和M.McCarty（卡蒂）通过一系列试验，证实了Griffith试验中的转化因子是DNA而不是其他物质，而且DNA纯度越高，其转化效率也越高。

加S菌的DNA长出S菌加S菌的DNA和DNA酶以外的酶加S菌的DNA和DNA酶活R菌加S菌的RNA

加S菌的蛋白质只长R菌加S菌的荚膜多糖（二）噬菌体感染试验1952年，A.D.Hershey（赫尔歇）和M.Chase利用示踪元素对大肠杆菌T2噬菌体的吸附、增殖和释放进行了一系列的研究。示踪元素：35S（标记蛋白质）

32P（标记DNA）试验微生物：大肠杆菌T2噬菌体。试验：分两组噬菌体感染实验结论：说明在噬菌体感染过程中，其蛋白质外壳根本未进入宿主细胞，进入细胞的只有DNA，而进入宿主细胞的DNA可以使整个T2

噬菌体复制完成，因此证实了DNA是噬菌体遗传信息的载体。1952年RE.Franklin拍摄到清晰的DNA晶体的X-衍射照片。1953年她认为DNA是一种对称结构，可能是螺旋。1953年，JD.Watson和FHC.Crick提出DNA双螺旋模型。与Wilkins分享1962年诺贝尔生理学与医学奖。1958年Crick提出分子遗传的“中心法则”。1961-1964年Nirenberg（等破译遗传密码）。1972年DA.Jackson，RH.Symons（西蒙斯）和P.Berg创建DNA体外重组。1973年SN.Cohen（科恩）和HW.Boyer（波伊尔）将外源基因拼接在质粒中，并在大肠杆菌中表达。一系列技术和理论的提出，使细胞生物学与分子生物学的结合越来越紧密，出现并形成了一种新型的实验研究技术─细胞工程。细胞生物学发展的轨迹：形态－结构－功能－调控－细胞工程近十几年诺贝尔获得者及成果2001年诺贝尔生理医学奖发现细胞周期中的关键调节因子。保罗·纳斯

R.Timothy(Tim)Hunt利兰·哈特韦尔

LelandH.Hartwell蒂莫西·亨特

PaulM.Nurse2002年诺贝尔生理学或医学奖H.RobertHorvitzJohnE.Sulston

对器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究悉尼·布伦纳（SydneyBrenner，英国），罗伯特·霍维持茨

（H.RobertHorvitz，美国），约翰·

苏尔斯顿

（JohnE.Sulston，英国），发现器官发育和细胞程序性细胞死亡（细胞程序化凋亡）的遗传调控机理。悉尼·布伦纳罗伯特·霍维持茨约翰·

苏尔斯顿2003年诺贝尔生理和医学奖。PaulC.LauterburSirPeterMansfield表彰他们在核磁共振成像技术领域的突破性成就。他们的成就是医学诊断和研究领域的重大成果。2004年诺贝尔生理学或医学奖RichardAxelLindaB.Buck发现气味受体和嗅觉系统的组成2005年诺贝尔生理学或医学奖BarryJ.Marshall

马歇尔J.RobinWarren沃伦因发现幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡方面的作用2006年诺贝尔生理学或医学奖AndrewZ.Fire CraigC.Mello对RNA干扰的研究安德鲁·

法尔克雷格·

梅洛说明：RNA干扰是正常生物体内抑制特定基因表达的一种现象，它是指当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA时，该mRNA发生降解而导致基因表达沉默的现象，这种现象发生在转录后水平，又称为转录后基因沉默

马里奥·卡佩基马丁·埃文斯奥利弗·史密斯表彰他们在“基因靶向”技术方面的突出贡献。2007年诺贝尔生理和医学奖

“基因靶向”技术，通常被称作基因敲除。是指对一个结构已知但功能未知的基因，从分子水平上设计实验，将该基因去除，或用其他相近基因取代，然后从整体上观察实验动物，推测相应基因的功能。

基因靶向(genetargeting)德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森（HaraldzurHausen）因发现引发子宫颈癌的人乳头状瘤病毒，获得2008年的诺贝尔医学奖。人乳头状瘤病毒，简称HPV，70％的宫颈癌与HPV－16和HPV－18有关系，这种病毒是导致宫颈癌的罪魁祸首。2008年诺贝尔生理和医学奖（1）德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西

法国科学家吕克·蒙塔尼

2008年诺贝尔生理和医学奖（2）弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西和吕克·蒙塔尼因发现人类免疫缺陷病毒（HIV）获此殊荣。伊丽莎白•布莱克本卡罗尔•格雷德杰克•绍斯塔克2009年诺贝尔医学奖因发现端粒和端粒酶保护染色体的机理而获此殊荣。2010年10月4日，在瑞典首都斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院，诺贝尔奖评审委员会宣布，英国生理学家罗伯特爱德华兹以85岁高龄获得2010年诺贝尔生理学或医学奖。以表彰他在体外受精技术领域做出的开创性贡献。2010年诺贝尔生理学或医学奖罗伯特·

爱德华兹1978年7月25日，人类历史上首例试管婴儿路易斯·布朗诞生2008年，路易斯·布朗在自己30岁生日之际接受媒体采访1998年7月20日，罗伯特·爱德华兹与两名试管婴儿索菲和杰克·埃梅瑞在伦敦庆祝他们的两岁生日。布鲁斯·博伊特勒朱尔斯·霍夫曼拉尔夫·斯坦曼评审委员会认定，获奖者“发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变我们大家对免疫系统的理解”。

3人的研究构成"合力"，对开发新型疫苗以及增强疫苗作用至关重要，不仅针对传染病，而且针对癌症。

3位科学家没有一起共事，相关论文发表有先后，斯坦曼1973年；霍夫曼1996年；博伊特勒最后，1998年。2011年诺贝尔医学奖人类及其他动物依靠免疫系统抵抗细菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼发现了关键受体蛋白质，它们能够识别微生物对动物机体的攻击并激活免疫系统，这是免疫反应的第一步。斯坦曼（在获得诺贝尔奖前去世了，是诺贝尔唯一一次把奖项颁给已故人士）则发现了能够激活并调节适应性免疫的树突细胞，这种细胞促使免疫反应进入下一阶段并将微生物清除出机体。这张共聚焦显微照片上是一个迁移中的未成熟树突状细胞。图中的红点是富含肌动蛋白的足体，树突状细胞依靠足体移动、对细胞进行免疫监视瑞典卡罗林斯卡医学院2012年10月8日宣布，将2012年诺贝尔生理学或医学奖授予英国科学家约翰·格登和日本医学教授山中伸弥，以表彰他们在“体细胞重编程技术”领域做出的革命性贡献。

2012年诺贝尔生理学或医学奖山中伸弥约翰-戈登细胞核重编程：

将成年体细胞重新诱导回早期干细胞状态，以用于形成各种类型的细胞，应用于临床医学。一直以来，人体干细胞都被认为是单向地从不成熟细胞发展为专门的成熟细胞，生长过程不可逆转。然而，格登和山中伸弥教授发现，成熟的、专门的细胞可以重新编程，成为未成熟的细胞，并进而发育成人体的所有组织。卡罗林斯卡医学院的新闻公报称，两位科学家的发现彻底改变了人们对细胞和器官生长的理解。教科书因之改写，新的研究领域被建立起来。通过对人体细胞的重新编程，科学家们创造了诊断和治疗疾病的新方法。

詹姆斯·E·罗斯曼兰迪·谢克曼托马斯·聚德霍夫

表彰他们发现了细胞的囊泡运输调控机制所作出的贡献

。兰迪-W.谢克曼发现了囊泡传输所需的一组基因；詹姆斯-E.罗斯曼阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的蛋白质机器；托马斯-C.苏德霍夫则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。

2013年诺贝尔生理学或医学奖第三节细胞生物学与医学一、细胞与人体正常生命活动人体由200多种不同类型的细胞构建，其细胞总数达1014个。正常生命活动的维持需要这些细胞协同作用来完成。以细胞为基本单位。组织→器官→系统→有机体二、细胞与疾病发生机制

细胞结构与功能的异常，是疾病发生的基本原因或结构基础。

1）病理的基本单位例如：●溶酶体的研究：风湿性关节炎痛风原因——细胞变性坏死（溶酶体膜破裂）2）细胞分化与癌症分化与去分化的调控机制与癌症、再生医学、器官移植3）细胞凋亡（编程性细胞死亡）

——动物大量细胞在一定发育时期出现的正常死亡。细胞凋亡异常导致疾病产生：例如●白血病（白细胞不死，造成其堆积。而成熟的白细胞寿命只有一天）

●自身免疫疾病（该死的不死，导致免疫疾病产生）

●中风和其他神经损伤性疾病（神经元细胞的程序性死亡规律异常）三、细胞与疾病治疗◎青霉素的发现：使人类战胜了感染。人类平均寿命提高了10年。（弗莱明因此贡献获1945年诺贝尔生理学或医学奖）◎细胞融合：癌细胞核+去核卵细胞——制备疫苗◎人工细胞：防止排他性如：①微囊包封过氧化氢