克赛在妊娠合并症中的应用1

克赛在妊娠合并症疾病的应用(yìngyòng)病例交流第一页，共三十四页。妊娠期生理特点妊娠期可以合并或并发任何内外了疾病如心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病或糖尿病、高血压、自身免疫性等疾病；合并症可以影响孕妇及胎儿；叠加疾病增加诊断与治疗的复杂性；妊娠期血液(xuèyè)处于高凝状态；第二页，共三十四页。成功(chénggōng)妊娠的维持Thl型细胞因子与Th2型细胞因子处于平衡Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养(zīyǎng)细胞生长，导致流产、习惯性流产的发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答第三页，共三十四页。Th1/Th2Th1细胞因子TNF-α

IFN-γ

IL-2IL-12Th2细胞因子IL-4IL-5

IL-6IL-10IL-13Wegmann等认为，成功妊娠是Th2型的免疫(miǎnyì)现象。正常妊娠---在母胎接触面，Th2型细胞因子的产生抑制Th1型应答。第四页，共三十四页。胚胎免疫排斥(páichì)途径Th1介导：促进胚胎供血的血管系统的凝血，从而降低胚胎的血供；NK细胞介导：经IFN-γ、IL-2刺激转化为LAK细胞--淋巴因子激活的杀伤(shāshāng)细胞，有更为强大的杀伤作用；第五页，共三十四页。胚胎免疫排斥(páichì)途径——Th1介导

流产(liúchǎn)Th1免疫应答为主Th1细胞因子触发产生炎症反应血管自主性截断激活LAK细胞凝血因子Ⅱa

—凝血—血管炎—胚胎血供第六页，共三十四页。低分子(fēnzǐ)肝素低分子肝素是一种低分子量的肝素，由普通肝素解聚而成，是一种新型抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药，具有明显抗血栓形成作用及弱抗凝作用，不影响血小板的聚集和纤维蛋白原与血小板的结合，在发挥抗栓作用同时出血可能性很小，皮下注射后能形成有限的血浆浓度，发挥其降低高凝状态的抗血栓形成的作用；优点：与普通肝素相比其生物(shēngwù)利用度高，半衰期长，安全性高，出血及血小板减少等并发症发生率低，给药方便，不需要特殊监测；临床应用：临床上被广泛应用于预防、治疗静脉血栓栓塞及急性冠脉综合征第七页，共三十四页。低分子(fēnzǐ)肝素与普通肝素的对比SilviaD'Ippolito.LowMolecularWeightHeparininObstetricCare:AReviewoftheLiterature.ReproductiveSciences201118:602-613第八页，共三十四页。低分子(fēnzǐ)肝素在产科中的应用SilviaD'Ippolito.LowMolecularWeightHeparininObstetricCare:AReviewoftheLiterature.ReproductiveSciences201118:602-613第九页，共三十四页。妊娠合并(hébìng)系统性红斑狼疮我院妊娠合并系统性红斑狼疮46例产妇(chǎnfù)1例死亡胎儿丢失13例早产10例FGR13例近几年抗凝治疗在妊娠期不断被认识与使用第十页，共三十四页。病例(bìnglì)一确诊SLE8年，停经32+2周，腹痛、阴道流血11月3日入院强的松及MTX治疗1年后口服强的松（10mgQd)治疗，确诊妊娠口服甲泼龙（8mgQd)至今(zhìjīn)，并定期复查抗心磷脂抗体、抗核抗体、ds-DNA、凝血功能、D-二聚体、补体三项等系统性红斑狼疮相关检查；诊断“G1P0孕32+2周LOA单活胎、SLE、先兆早产”入院后给予安胎并使用甲泼龙（8mgQd)与克赛0.4ml（40mg、4000U）qd，两周后出院.妊娠36周外地自然分娩第十一页，共三十四页。妊娠(rènshēn)合并系统性红斑狼疮SLE是一种(yīzhǒnɡ)多发生于青年妇女的自身免疫性结缔组织病,基本病理变化是结缔组织粘液样水肿和纤维蛋白样变性及坏死性血管炎；SLE在妊娠时加重,且其它妊娠并发症也明显增加,可影响胎儿的生长发育，甚至发生早产、死产等，可使反复流产、胚胎死亡、胎死宫内、胎儿生长受限、早产及围生儿缺血缺氧的发生率增高；一项前瞻性研究表明早产是SLE妊娠最常见的并发症，SLE妊娠胎儿丢失率为14%，活动易导致流产及早产。我院30%早产率。黄莺莺，余艳红.妊娠合并系统性红斑狼疮(hónɡbānlánɡchuānɡ)诊疗进展.中华围产医学杂志.2007,3：129-132.第十二页，共三十四页。系统性红斑的诊断(zhěnduàn)标准美国风湿病学会1997年推荐的分类标准；该标准共包括(bāokuò)11项:颊部红斑;盘状红斑;光过敏;口腔溃疡;累及2个或以上外周关节的非侵蚀性关节炎;浆膜炎;肾脏病变;神经病变;血液学异常;抗dsDNA抗体阳性等免疫学异常以及抗核抗体滴度异常；以上11项分类标准中,符合4项或者4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,即可诊断为SLE,其特异度和敏感度分别可达95%和85%；免疫学检查的异常和高滴度的抗核抗体更具诊断意义第十三页，共三十四页。系统性红斑狼疮自身(zìshēn)抗体抗核抗体：是一组将自身真核细胞的所有抗原成分作为靶抗原的自身抗体的总称，是临床诊断SLE的标准之一；抗双链脱氧核糖核苷酸抗体：反应SLE病情活动(huódòng)的情况；抗Sm抗体：SLE的标志性抗体，特异度高达99%；抗磷脂抗体：以抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物为主,孕期监测抗心磷脂抗体有助于病情的监测及妊娠结局的判断；抗磷脂综合征是指由抗磷脂抗体引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失为主要表现的临床病变；张建平，张蜀平.妊娠合并系统性红斑狼疮的诊治.中国(zhōnɡɡuó)实用妇科与产科杂志.2010,6：403-406.第十四页，共三十四页。抗磷脂(línzhī)综合征是由抗磷脂抗体引起的一种自身免疫性疾病，与产科许多并发症相关；抗磷脂抗体是以抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物为主，致磷脂依赖性凝血功能异常(yìcháng)的自身免疫性抗体；临床表现主要为动、静脉血栓形成,在产科方面主要表现为反复的妊娠丢失、胎儿生长受限、先兆子痫、HELLP综合征、妊娠期血栓形成等；分类：原发性抗磷脂综合征、继发性抗磷脂综合征，其中SLE是导致继发性抗磷脂综合征最常见的原因第十五页，共三十四页。系统性红斑狼疮妊娠时机(shíjī)选择规范治疗,病情缓解1年或1年以上,也有学者认为发病2年内不宜怀孕；维持激素剂量较小(泼尼松<15mg/d),无糖皮质激素所致的严重不良反应；未用细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等或至少已停用半年以上；临床无SLE表现,无心脏、肺、中枢神经系统等重要器官的损害；伴有狼疮性肾炎者血肌酐小于140mol/L,24小时尿蛋白小于3g,血压正常(zhèngcháng)；原抗磷脂抗体阳性者,最好待抗体阴转后3月以上在妊娠,免疫系统检查抗dsDNA抗体阴性,补体C3、C4在正常范围；第十六页，共三十四页。妊娠合并(hébìng)系统性红斑狼疮孕期监测有无狼疮活动的表现,如面部(miànbù)红斑,关节痛、口腔溃疡、光过敏等；定期检查血、尿常规、24小时尿蛋白定量、肝肾功能、心电图、血沉;整个孕期至少每月复查一次抗核抗体、抗dsDNA抗体、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、抗SSB抗体及补体C3、C4等；SLE时贫血及血小板减少的发生率高；注意宫高、腹围、体重、血压的监测；妊娠合并SLE的胎儿行胎儿超声心动图检查,明确有无胎儿心脏传导阻滞及心脏受损情况；孕30周后每周行无应激试验,孕34周后每周行胎儿生物物理评分。第十七页，共三十四页。病情(bìngqíng)预后重要指标在SLE活动期，大量免疫复合物在体内形成，血清中补体系统被过度激活，大量消耗而使血清水平降低；在临床症状改善进入缓解期后，其含量又可回升。因此，目前临床医生经常通过检测患者血清C3、C4水平，监测SLE患者的病情进展；补体C3、C4降低出现的低补体血症，是免疫复合物性疾病及其是否活动的重要(zhòngyào)标志SLE患者活动期血清补体C3、C4水平降低，而非活动期补体C3、C4水平正常或偏高，补体C3、C4是SLE活动性的重要标志狼疮性肾病抗磷脂综合症第十八页，共三十四页。妊娠(rènshēn)合并SLE药物治疗肾上腺皮质激素：重要的药物,适用于妊娠合并SLE的维持治疗以及妊娠期间SLE活动的病例；泼尼松是首选药物，地塞米松和倍他米松除进行促胎肺成熟治疗外,不适于妊娠期常规应用；孕前已停用泼尼松者,在妊娠后可给予5-10mg/d,并作为维持剂量持续至分娩,对于孕前已在服用泼尼松的患者,应根据具体病情调整用量,一般1-2mg/(kg.d)；手术和分娩均可诱发SLE活跃,故可在分娩当日起加用氢化可的松100-200mg或甲泼尼龙60mg静脉滴注,产后第2日予氢化可的松160mg或甲泼尼龙40mg静脉滴注,其后以产前剂量维持6周；免疫抑制剂：目前硫唑嘌呤被认为(rènwéi)是孕期最安全的免疫抑制剂；第十九页，共三十四页。妊娠合并(hébìng)SLE药物治疗非甾体类抗炎药：小剂量阿司匹林(75-150mg/d)则可在整个孕期安全使用；抗疟药：羟氯喹主要用于治疗SLE皮疹,也可减少泼尼松的用量,阻止肾脏和神经系统的损害,减轻狼疮的临床表现，常用剂量为200-400mg/d；肝素和低分子肝素肝素：既不能透过胎盘屏障,也不能从乳汁分泌，在孕期及哺乳期均可安全使用，用法：0.2-0.4皮下注射，7-10d为一疗程，每疗程结束后，休息一周，再继续下一疗程；在用药过程中需注意凝血功能的监测；静脉(jìngmài)用免疫球蛋白：可用于治疗难治性抗磷脂抗体综合征和重症血小板减少性紫癜；第二十页，共三十四页。妊娠(rènshēn)合并抗磷脂综合征的治疗抑制免疫反应；抗凝治疗；低分子肝素联合阿司匹林是治疗抗磷脂(línzhī)综合征的首选方法；免疫抑制剂及抗凝联合治疗；邱丽华.妊娠合并抗磷脂综合征的诊治.中国实用(shíyòng)妇科与产科杂志.2010,6：415-417.第二十一页，共三十四页。妊娠(rènshēn)合并SLE胎盘病理基础SLE胎盘病理研究电镜显示绒毛纤细末梢(mòshāo)呈豆芽状,绒毛发育不良；免疫学研究蜕膜绒毛见IgA、IgG、IgM、C3免疫复合物沉积；绒毛血管内血栓形成,致使胎盘灌注减少,子宫胎盘缺血缺氧；针对SLE妊娠胎盘病理改变,用低分子肝素抗凝,改善微循环,增加子宫胎盘血流；第二十二页，共三十四页。终止妊娠(rènshēn)时机病情严重,高血压脑病、心功能衰竭、重度子痫前期、广泛肺间质炎症合并呼吸衰竭、肾功能衰竭、血肌酐>150mol/L、24小时尿蛋白>5g,经积极治疗无好转者,不论孕周大小,都应及时终止妊娠；免疫学检查异常,如抗心磷脂抗体异常及低补体血症影响胎盘功能,各项辅助检查提示(tíshì)胎盘功能降低,而胎儿已成熟者；胎儿有缺氧表现,或出现FGR,经治疗未见好转；足月妊娠者不宜超过预产期；第二十三页，共三十四页。妊娠合并自身免疫性肝炎(ɡānyán)---病例二自身免疫性肝炎12年，自诉一直查转氨酶、胆红素均有异常，一直服美卓乐及健肝灵等护肝等药物治疗，乙肝两对半阴性；2001年行肝细胞活检提示肝硬化，2007年行“胃食管静脉套扎术”；2009年我院行“肝细胞活检术+脾切除术+胃食管静脉套扎术”，术后病理提示“自身免疫性肝炎伴早期肝硬化改变”；24周入院，予美能、阿拓莫兰、易善复、优思弗、思美泰护肝、降酶、利胆对症(duìzhèng)支持治疗；克赛0.4ml（40mg），qd皮下注射抗凝治疗；美卓乐8mg，bid免疫抑制治疗第二十四页，共三十四页。自身免疫性肝炎(ɡānyán)的诊断标准患者(huànzhě)系年轻女性,明显黄疸,但并不伴有明显的消化道症状及全身症状；肝酶明显升高,但血清ALP升高不明显；血清肝炎病毒标志物检查阴性,平滑肌抗体滴度为1：80以上；近期内未接受过输血或血液制品；无饮酒嗜好；无使用过已知肝脏毒性药物史；既往有自身免疫性疾病史,且肾上腺皮质激素治疗有效。McFarlaneIG.Autoimmunehepatitis:clinicalmanifestationsanddiagnosticcriteriaCanJGastroenterol,2001,15:107-113

第二十五页，共三十四页。妊娠合并自身(zìshēn)免疫性肝炎自身免疫性肝炎(ɡānyán)是一组原因未明，伴血清自身抗体、高丙种球蛋白血症、肝脏慢性纤维化组织学改变的反应性肝病；分类：分为以肝炎为主型，即AIH，以及以胆系损害及胆汁郁积为主型，即原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎；第二十六页，共三十四页。慢性(mànxìng)肝炎分度标准第二十七页，共三十四页。肝功能评估(pínɡɡū)

评估肝功的几点注意全面评估：转氨酶，胆红素，凝血，胆酸……..注意指标的预后价值：仅转氨酶高提示(tíshì)肝损害，预后一般良好；胆红素上升提示(tíshì)病情上一台阶；胆酶分离更差；凝血异常更上一台阶。重视胆汁酸的观察对治疗的反应动态评估第二十八页，共三十四页。自身免疫性肝炎是一种病因未明的疾病,在妊娠期由于内分泌的改变及代谢的增加,加重了肝脏的负担,可诱发机体的自身免疫反应,加重肝脏的损害；易发展为肝硬化、肝癌；其基本治疗原理主要(zhǔyào)是抑制异常的自身免疫反应,缓解肝内炎症、肝细胞坏死和肝纤维化,恢复肝功能,减少并发症等；最重要的治疗是免疫抑制剂治疗。叶蓉华，关小旭.妊娠合并自身免疫性肝炎(ɡānyán)1例.中华妇产科杂志.2004,3：216.第二十九页，共三十四页。抗凝疗法(liáofǎ)采用(cǎiyòng)小剂量阿司匹林和（或）低分子肝素；阿司匹林：适用于血小板激活状态者（血小板聚集实验和（或）α-颗粒膜蛋白水平增高），用药时间从确定妊娠开始至产前3d；药物起始剂量为25mg/d，后继用量根据控制血小板聚集实验在35%-75%/ml之间所需的剂量调节，一般用量在25-75mg/d之间；低分子肝素：用于D二聚体水平高于1.0ug/ml的高凝状态者，用药时间从确定妊娠至产前3d、妊娠期间密切检测D二聚体水平，药物起始剂量为5