造血干细胞移植基础知识

造血干细胞移植适应症造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗办法，现在重要用于恶性血液疾病的治疗，也试用于非恶性疾病和非血液系统疾病，如重症难治本身免疫性疾病和实体瘤等。〔1〕血液系统恶性肿瘤：慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。〔2〕血液系统非恶性肿瘤：再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症、无巨核细胞性血小板减少症等。〔3〕其它实体瘤：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌等。〔4〕免疫系统疾病：重症联合免疫缺点症、严重本身免疫性疾病。由于移植存在致命性合并症，因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗尚未被广泛接受。分类〔1〕按照采集造血干细胞的来源不同分为：骨髓移植、脐血移植、外周血造血干细胞移植等。〔2〕按照供体与受体的关系分为：自体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植、异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植，当供者是同卵双生供者时，又称同基因移植。〔3〕根据供者与受者HLA配型相合程度，异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植分为：HLA全相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。〔4〕根据供者与受者的血缘关系分为：血缘有关移植、非血缘移植即骨髓库来源供者。〔5〕根据移植前的预解决方案强度可分为：清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植〔减低预解决剂量的造血干细胞移植〕。普通根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、HLA配型成果及供者年纪等因素综合考虑来选择造血干细胞移植方式。现在异基因造血干细胞移植绝大多数为配型相似的同胞间、半相合父母与儿女间、不全相合同胞间的移植，而随着全世界及我国骨髓库的增加，非血缘供者的异基因造血干细胞移植数量也在不停增加。不同移植类型各自优劣不同，自体造血干细胞移植的优点在于不受供者的限制，移植后不发生移植物抗宿主病，不需要使用免疫克制剂，严重并发症较少，费用较低，缺点是复发率高。异基因造血干细胞移植治疗恶性疾病，植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用，复发率低，但严重并发症多，费用相对较高。HLA配型与造血干细胞移植骨髓移植成败的核心之一是人类白细胞抗原〔HLA〕配型问题，如果骨髓供者与患者(受者)的HLA不相合，便可能会发生严重的排异反映，甚至危及患者的生命。HLA遗传方式是从父母各得到“一串基因”，现在实验室常规进行检测的为A、B、C、DRB1等基因。父亲或母的两串HLA基因可随机分派给每一种儿女。因此从理论上讲，父母和儿女之间均为HLA半相合或单倍体相合，而儿女之间1/4为全相合，1/2之间为半相合，1/4之间为不相合。现在HLA配型在同胞之间HLA全相合为首选。但由于防治排异反映的药品和办法的不停完善，亲属之间HLA不全相合移植GVHD发生率和全相合移植已无明显差别，亲属之间不完全相合〔半相合〕也能够选择。在无关人群之间，HLA相合的比例很低，普通数千分子一到数万分子一，需要建立供者HLA资料库，在大量的供者中去寻找。现在中华造血干细胞资料库已有140万人的HLA资料可供查询，对于亲属之间不能找到适宜供者的患者约有60%以上可找到适宜的供者而进行无血缘关系造血干细胞移植。但无血缘关系造血干细胞移植供受者之间HLA配型相合程度规定很高，需要全相合或几乎全相合的供者才干移植，否则可能会发生严重的排异反映而致生存质量严重下降或死亡。对于脐血移植，由于新生儿免疫发育的不成熟，脐血移植HLA配型相合规定较低，普通4/6相合即可移植，但需要细胞数较多的脐血或双份脐血同时移植。[2]造血干细胞移植前准备移植前患者的准备患者进入移植仓前，要进行全方面查体，以理解患者疾病缓和状态、重要器官功效状态、有无潜在感染灶。患者需要在层流干净病房住1-1.5月，需准备在干净室内所用的生活用品，剃掉头发。移植前供者的准备供者移植前需做全方面查体，以理解重要器官功效有无缺点、有无感染性疾病。现在多数供者需要采集骨髓加外周血干细胞，因此采髓前2周供者需要自体备血400-800ml。造血干细胞移植的预解决在造血干细胞移植前，患者须接受一种疗程的大剂量化疗或联合大剂量的放疗，这种治疗称为预解决〔conditioning〕，这是造血干细胞移植的中心环节之一。预解决的重要目的为：(1)为造血干细胞的植入腾出必要的空间；(2)克制或摧毁体内免疫系统，以免移植物被排斥；(3)尽量去除基础疾病，减少复发。根据疾病和所进行的造血干细胞类型不同，所选择的预解决方案的侧重点各有不同。恶性血液病现在惯用的预解决方案有：①Cy/TBI(环磷酰胺+全身照射)；②Bu/Cy〔马利兰+环磷酰胺〕；③Bu/Flu〔马利兰+氟达拉宾〕等，尚可在这些基础方案中增加药品或调节用药剂量。在HLA半相合或无关供者造血干细胞移植的预解决方案中普通加用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白。再生障碍性贫血进行异基因造血干细胞移植的预解决方案多选择大剂量环磷酰胺联合抗胸腺细胞球蛋白。白血病自体造血干细胞移植可选用上述某种预解决方案，但恶性淋巴瘤自体移植惯用的预解决方案为CBV(环磷酰胺+卡莫司汀+依靠泊苷)或BEAM(卡莫司汀+依靠泊苷+阿糖胞苷+美法仑)。多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的预解决方案多选择大剂量马法兰。根据预解决强度的不同，可分为清髓性预解决和减低剂量的预解决方案。清髓性方案重要通过联合应用多个化疗药品进行超大剂量的化疗，有时配合以放疗来达成预解决的目的。这种预解决方式能够最大程度的去除体内的残留病灶以减少基础疾病的复发，但由于毒性作用较大而增加移植有关死亡率。因此对于多数耐受性较好，特别是年轻的恶性疾病患者主张清髓性预解决方案进行造血干细胞移植。通过数年的不停改良，现在Cy/TBI和Bu/Cy成为临床中最为典型的清髓性预解决方案，两者在长久生存率方面没有明显的差别，对于急性淋巴细胞白血病患者推荐含有TBI的预解决方案。减低预解决剂量的预解决方案所应用的化疗和放疗剂量都比较小，其重要目的是克制受者的免疫反映，便于供者的细胞植入，以形成供受者嵌合体，并通过供者淋巴细胞输注逐步变为完全嵌合体，发挥移植物抗肿瘤作用。此种预解决方案的毒性作用较小，受者内脏器功效受损较少，重要合用于疾病进展缓慢、肿瘤负荷相对较小、年纪大或重要脏器功效异常而不适合常规移植的患者。减低预解决剂量的预解决方案中的化疗药品重要是免疫克制作用较强药品，如氟达拉滨及抗胸腺细胞免疫球蛋白，放疗剂量可低至2Gy。由于预解决后残存的肿瘤细胞较多，免疫克制作用较弱，可能影响供者干细胞的植入，同时增加了移植后基础疾病复发的时机。另外，移植后供者淋巴细胞输注也可能给这类患者带来更多的移植物抗宿主病等问题，还需要更进一步的探索。[3]造血干细胞的发动、采集与回输骨髓采集-1升。由于采集的骨髓里有某些骨髓小颗粒，需要采用过滤并压碎方法，以防骨髓血输注时发生肺栓塞。惯用的过滤办法涉及针头过滤和不锈钢网过滤。2〕血型不合骨髓的解决：①供者和受者ABO血型重要不合时〔即供者有受者不含有的血型抗原〕，采集的骨髓需应用羟乙基淀粉等办法进行去除红细胞的解决，以免出现急性溶血反映。解决后所得血浆中富含骨髓细胞，而红细胞输回供者。②供者和患者ABO血型次要不合时〔即供者含有受者不含有的血型抗体〕，当供者的血型抗体滴度高于1:256时，可能造成不同程度的溶血。此时最简便的办法是离心弃去部分血浆。③供者和受者ABO血型双向不合时，按上述两种办法解决。3)骨髓输注:上述骨髓血都有外周静脉或中心静脉输入，所用输血器中不应有过滤网。异基因骨髓应尽量在采集后6小时内输完，冻存的自体骨髓应在40℃外周血造血干细胞采集在人体稳态状况下，外周血造血干细胞数量极少，不能采集到满足造血干细胞移植所需的足量的造血干细胞。普通在大剂量化疗后血象恢复期或体内应用细胞因子如G-CSF后外周血中可有高比例的造血干细胞，我们称这一过程为“造血干细胞发动”，发动到外周血的造血干细胞通过血细胞别离机进行采集，可获得足够数量的造血干细胞，以满足临床移植所需。造血干细胞的采集在血液细胞别离室进行。采集外周血干细胞的技术人员普通在供者的肘静脉处进针。静脉血进入一次性使用的密闭别离管中，经血细胞别离机，将需要的造血干细胞收集到贮血袋中，其它的血液成分经另一血管回到供者体内。每次采集过程普通需要4小时左右，医生将根据每次采集的细胞数来决定采集次数。普通采集1-2次。1)自体外周血造血干细胞的采集g/kg，用5-7天或直至外周血干细胞采集终了。所得到的细胞加入冷冻保护液后程序降温，于低温保存，回输时办法同骨髓输注。发动的方案重要有：①抗肿瘤化疗药：如大剂量Cy或大剂量阿糖胞苷；②多个重组人造血生长因子如G-CSF、GM-CSF等；③细胞毒药品和造血刺激因子联合应用：这是现在临床上最惯用的办法。普通G-CSF或GM-CSF在大剂量化疗结束后24-48小时或白细胞计数降至低谷时开始应用，每日5-102〕

异基因外周血造血干细胞的采集与回输g/kg，分两次应用；发动后的第5-7天进行采集，普通采集2-3次，采集单个核细胞应在4-6x108/kg，CD34+细胞应在2x106/kg以上。采集的造血干细胞应尽快回输或-80℃或液氮中保存。植活原则和植活鉴定植活原则：回输造血干细胞后，血细胞持续下降然后再上升，当中性粒细胞持续3天超出0.5×109/L，为白细胞植活；在不进行血小板输注的状况下，血小板计数持续7天不不大于20×109/L为血小板植活。植活鉴定：可根据供、受者之间性别、红细胞血型和HLA的不同，分别通过细胞学和分子遗传学〔FISH技术〕办法、红细胞及白细胞抗原转化的实验办法获得植活的实验室证据。对于上述三项均相合者，则可采用短串联重复序列〔STR〕、单核苷酸序列多态性〔SNP〕结合PCR技术分析取证。造血干细胞移植后的输血为确保受者安全，应维持血小板不低于20×109/L，对有活动性出血或需要进行有创性操作时，血小板应维持在50×109/L以上。血红蛋白应维持在70g/L以上。最佳采用成分输血。为避免输血后的GvHD，全部血制品必须先进行放射〔15-20Gy〕以灭活T淋巴细胞，或用白细胞过滤器以去除淋巴细胞，这种做法同时能避免白细胞有关的输血反映及减少巨细胞病毒传输的危险性。对于ABO血型不合的患者，血型小不合，移植后可选用供者型或O型红细胞及受者型血小板，直至血型转为供者型。ABO血型大不合，移植后可选用受者型红细胞和供者型血小板，直至血型转化，也可全部输O型红细胞及AB型血小板。对于大小均不合的患者，可输O型红细胞和AB型血小板。移植物抗宿主病〔GVHD〕防止移植物抗宿主病〔GvHD〕是异基因造血干细胞移植术后的重要并发症，是由供者T淋巴细胞受到受者抗原刺激后活化进而攻击受者组织和器官而产生损伤，发生于100天以内的为急性GVHD，超出100天后来发生的为慢性GVHD。GVHD的发生可严重影响患者的生存率和生存质量，因此，主动的防止含有重要意义。①普通防止方法：选择适宜的供者是防止GvHD的最基本方法。选用HLA相配的亲属供者、男性供者、年轻供者可减少GvHD发生率。同时，对于患者进行全环保也有助于减少GvHD的发生。②免疫克制剂的应用：惯用的免疫克制剂涉及环孢霉素〔CsA〕、他克莫司〔FK506〕、甲氨蝶呤〔MTX〕、霉酚酸酯〔MMF〕、CD25单克隆抗体、肾上腺皮质激素以及西罗莫司等。现在，大部分移植中心采用联合应用钙调蛋白拮抗剂〔CsA或FK506〕联合短程小剂量MTX的方案进行GvHD的防止。对于GvHD高危患者〔如半相合供者，无关供者等〕，可在上述基础方案中加用MMF或西罗莫司等强化GVHD防止。③体外或体内的移植物T细胞去除：对于进行半相合和无关供者造血干细胞移植的患者来说，普通需要应用更强的GvHD防止方案。现在多采用在体内或体外进行T淋巴细胞去除术来强化防止，前者惯用的办法是在预解决方案中加用抗胸腺细胞免疫球蛋白〔ATG〕静脉输注，后者惯用的办法涉及抗T细胞单克隆抗体+补体，抗T细胞单抗+免疫毒素等对骨髓或外周血干细胞进行解决，在体外去除T淋巴细胞。但有研究显示，这些办法可能会延迟免疫重建，从而加重感染，另外尚有可能减少移植物抗白血病〔GvL〕效应，从而造成复发率身高。[4]造血干细胞移植术后的常见合并症和治疗移植术后早期并发症〔<100天〕1〕预解决有关毒性及其防止预解决过程中大剂量的放化疗对涉及心脏、肝脏、肾脏等多个器官造成毒性作用，根据其临床体现和实验室检查按照Bearman等1988年提出的RRT分级原则共分为四级，对于这些毒性作用的防止可明显减少患者的早期移植有关死亡率。①心脏毒性：现在认为，预解决中环磷酰胺是造成心脏毒性的重要因素，且是剂量依赖性的，多数可逆。选择适宜的化疗药品剂量，控制液体入量，监测患者中心静脉压、出入量以及体重等有助于减少和及时发现心脏毒性作用，另外，还能够常规应用保护心脏的药品。②肺部毒性：肺部毒性反映重要是特发性间质性肺炎〔IPS〕、渗漏综合症或肺水肿、肺泡出血等，肺与TBI和环磷酰胺等化疗药品有关，控制肺部照射剂量在800cGy以内可减少IPS的出现。③消化系统毒性1、

口腔黏膜炎预解决的放化疗经常造成口腔黏膜的损害，发生率超出90%，体现为疼痛、溃疡，甚至引发感染。防止方法涉及加强每日的口腔清洁护理，造血生长因子、白介素-11、角质细胞生长因子等多个细胞因子及生长因子都有有防止口腔黏膜炎的作用。根据状况可予以局麻止痛治疗，严重疼痛不能进食者可应用全胃肠外营养支持。2、

肝脏毒性肝静脉闭塞综合征是预解决的TBI及大剂量化疗造成的肝脏重要毒性损害，体现为体液储留、痛性肝大、胆红素升高，亦可有转氨酶升高。最重要的致病因素是预解决方案，当TBI剂量>1200cGy或用Bu/Cy预解决时发生率增加，其它危险因素涉及：移植前转氨酶异常，移植前长久应用无环鸟苷、万古霉素治疗，腹部放射治疗，二次移植，HLA不合或无关供者移植。防止的方法涉及改善患者移植前肝功效状况，选择适宜的预解决方案，分次TBI，加强保肝治疗，应用前列腺素E以及减少肝毒性药品的应用等。据报道，应用肝素或小剂量低分子肝素钙防止有效。3、

其它大剂量化疗和TBI可造成明显的胃肠道损害，重要体现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，现在常在放化疗前应用5-羟色胺酸拮抗剂来防止，效果较好。另外，TBI后可能引发腮腺炎，于放疗前予以地塞米松能减轻腮腺炎，少数出现者予以对症治疗，普通均可好转。④泌尿系统毒性1、

肾脏毒性预解决中的化疗药品能够造成不同程度的肾功效损害，多数为轻度可逆的。另外，TBI、肿瘤溶解综合征、血容量局限性及肾毒性药品的应用都可能造成不同程度的肾功效损害。防止方法涉及加强补液、碱化尿液、别嘌呤醇应用、避免肾毒性药品的联合应用等。2、

出血性膀胱炎出血性膀胱炎是预解决后较常见的毒性反映，重要与应用大剂量的环磷酰胺有关，其代谢产物丙烯醛从尿中排出，引发膀胱黏膜的充血、溃疡，进而造成出血、局部坏死。另外，马利兰可能会增加出血性膀胱炎的发生率及严重程度。惯用的防止办法涉及加强水化的同时强制性的利尿，美司钠的应用，碱化尿液等。⑤神经系统毒性白质脑病是放化疗所致的脑组织退行性病变，常见于移植后接受放疗或鞘内化疗的患者，因此对于白质脑病高危的患者能够不用TBI。大剂量马利兰可能造成癫痫发作，同时应用抗癫痫药如苯妥英钠能够防止。⑥皮肤、毛发毒性采用TBI、Bu等预解决方案的患者都有全身性皮肤色素从容。预解决后90%以上的患者出现脱发，大多数多能再生。2〕感染：感染贯穿造血干细胞移植整个过程，但多发生于移植早期。感染是造血干细胞移植后特别是异基因造血干细胞移植后死亡的重要因素，重要是细菌，病毒及真菌感染，多见混合感染。异基因造血干细胞移植预解决后到免疫完全恢复的一段时间内所发生的感染可分为三个时期：早期是预解决开始至中性粒细胞恢复期，易发生感染的因素为中性粒细胞缺少和预解决所至皮肤粘膜屏障损伤，此期重要是细菌感染和真菌感染〔多为曲霉菌感染〕和单纯疱疹病毒感染。中期是移植物植入至移植后3-4个月，此期病毒感染最常见的是巨细胞病毒，另首先有腺病毒、肠道及呼吸道病毒。此期还是真菌感染的第二个高峰。该阶段易发生感染的因素多为GVHD发生和有关治疗，不利于免疫恢复。移植晚期即移植4个月后来，大部分患者有免疫球蛋白缺点，此期患者感染有荚膜的细菌是最危险，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，临床上发热与肺炎是感染的两大特性。约50%的发热患者找不到明确的病原学证据，仅15%-20%的患者能找到明确的细菌〔真菌〕感染，重要靠通过支气管纤维镜及支气管肺泡灌洗液检查，血、痰、大便培养或其它临床及微生物学办法来证明感染的存在。大部分病例均必须使用经验性抗感染治疗。常先经验性的使用广谱抗生素，待有病原报告时再选用特定的抗生素。抗生素无效时应考虑真菌和病毒感染，及时对症治疗。除细菌、真菌和病毒感染外，造血干细胞移植后还可有结核杆菌、伊氏肺孢子菌及弓形虫等感染。3〕急性移植物抗宿主病〔aGVHD〕：GVHD是造血干细胞移植的重要并发症和造成死亡的重要因素之一。GVHD是由于造血干细胞移植后，供、受体之间存在免疫遗传学差别，植入的免疫活性细胞〔重要是T细胞〕被受体抗原致敏而增殖分化，直接或间接地攻击受体细胞，对受体身体产生有害反映的一种全身性疾病。普通认为，在移植后100天以内发生的GVHD称为aGVHD，其重要病变是皮肤、肝脏和消化道粘膜上皮细胞炎症和坏死，严重时可引发广泛的肠道粘膜和皮肤脱落，对真菌和细菌感染的易感性增高，从而发生致病性感染。aGVHD的发生机制可用“细胞因子风暴”学说解释。重度aGVHD亦可影响造血系统，发生贫血、血小板减少及白细胞减少等。严重的GVHD一旦发生，治疗往往困难，因此强调aGVHD防止的重要性。中重度aGVHD治疗至关重要，初始治疗甲基泼尼松龙〔MP〕是首选治疗，惯用剂量是1-2mg/(kg.d)，3天无改善可考虑二线治疗。二线治疗涉及调节免疫克制剂、使用多个单克隆抗体〔如抗OKT3单抗、抗肿瘤坏死因子α单抗、CD25单克隆抗体〕等，ATG对激素耐药的病例也有一定的疗效。4〕特发性肺炎综合征〔Idiopathicpneumoniasyndrome，IPS〕是由于移植前及预解决时放化疗造成肺间质损伤，免疫细胞也参加该病的发生，但也不排除某些其它未知的病原体。IPS的诊疗原则是①异基因造血干细胞移植患者；②含有肺部疾病的非特异性症状和体征〔呼吸困难、咳嗽咳痰、缺氧、体征多有体温升高>38℃，肺底湿罗音、呼吸次数增加〕；③广泛肺泡损伤的证据；④含有肺功效异常的证据，涉及肺泡分压梯度增加、限制性通气功效障碍等；⑤无活动性下支气管感染的证据；⑥非感染的证据涉及支气管肺泡灌洗液和经支气管肺活检培养和细胞学检查未发现细菌、真菌、病毒，并且在2-14天后复查仍为阴性，或抗生素治疗无效。治疗涉及支持治疗，必要时机械通气、加用甲基泼尼松龙、CsA、抗TNF药品等。症状出现早、早期诊疗且未合并感染者，经激素治疗，50%-70%患者可治愈。就诊时出现较重的呼吸道症状、血气分析示低氧血症、肺功效检查明显异常、影像学检查呈弥漫性间质变化的并继发肺部感染者预后不佳。5〕植入失败根据发生的时间分为早期及晚期两种类型，发生率约为5%。早期植入失败是指未解决的造血干细胞移植后+21天〔最迟28天〕，中性粒细胞绝对计数仍未能>0.2×109/L。晚期植入失败是指最初获得造血重建后再次出现全血细胞减少外，还可通过骨髓穿刺或骨髓活检发现骨髓空虚、增生减低且无粒系、红系及巨核系前体细胞。自体造血干细胞移植失败与移植前的多周期化疗和放疗对采集的干细胞造成损伤有关，多因素分析提示发动前接受6周期以上的化疗预示着CD34+细胞采集数低。异基因造血干细胞移植中移植失败的发生与供受者间HLA不相合的程度、移植前输血次数多、去除T细胞的移植方式、回输的细胞中CD34+细胞低、非清髓性移植以及移植后病毒感染及药品对造血的克制作用有关。自体移植失败的解决涉及造血生长因子如G-CSF或GM-CSF的应用、输血支持及停用骨髓克制性药品。对于异基因移植失败仍伴有供者嵌合，在停用骨髓克制性药品后可予造血生长因子如G-CSF或GM-CSF刺激中性粒细胞恢复，如无效，可输注供者骨髓或G-CSF发动的供者外周血干细胞。而对于嵌合状态为完全受者型的患者必要时可考虑二次移植。移植术后晚期并发症〔>100天〕1〕慢性移植物抗宿主病〔cGVHD〕cGVHD普通发生在骨髓移植3个月后，甚至6-12月后来才出现，能够是aGVHD直接转为慢性，或从未发生过aGVHD而于骨髓移植3个月后出现cGVHD。cGVHD发生的根本因素仍然是供受者之间的组织相容性抗原的不同，其诱因常是aGVHD。cGVHD是一种全身性器官损伤性疾病，重要病变为受累器官的纤维化和萎缩，常与本身免疫性疾病的体现很相似，临床体现为硬皮肤样皮肤疾病、干燥综合征〔Sjǒgren综合征〕、胶原血管病、慢性肝病以及感染等。cGVHD在外周血干细胞移植中发生多于骨髓移植。cGVHD根据受累部位可分为局限性cGVHD和广泛性cGVHD。局限性cGVHD的患者普通不需要治疗而只需亲密观察，而广泛性cGVHD能够使用强的松、CsA或硫唑嘌呤等药，多个免疫克制剂合并应用对cGVHD的治疗是有益的，如抗CD20单抗与抗CD25单抗合并使用对cGVHD的治疗效果较好。另外对cGVHD的治疗时间较长，在此期间增加营养支持及防止和治疗多个病原体的感染是很重要的。cGVHD含有明显的抗白血病效应，因而cGVHD的存在，白血病的复发机率大为减少，因此维持轻度的cGVHD对患者有一定的好处。2〕慢性阻塞性肺部疾患多发生于移植后3-12个月。发病多与cGVHD有关，其它潜在的危险因素涉及全身照射〔TBI〕、低丙种球蛋白血症、MTX方案防止GVHD及既往有细菌感染史。典型的临床体现为进行性呼吸困难和干咳。大部分患者的胸片正常，但高分辨CT可显示非特异性异常。免疫克制剂治疗有效率约50%。对肺功效检查异常但无症状的患者应亲密监测，方便及早发现，在其可逆阶段进行治疗。3〕继发性恶性肿瘤按发生时间的先后次序普通分为移植后淋巴增殖性疾病〔Posttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD〕、骨髓增生异常综合征〔MDS〕、白血病、实体瘤、黑色素瘤、脑瘤和口腔癌等。PTLD是移植后的严重并发症之一。根据器官移植的类型、患者的个体特点和免疫克制剂的应用状况，PTLD的发病率不同。低危移植(HLA相合亲缘移植)PTLD的发生率为1%—5%，高危移植〔去T淋巴细胞移植，HLA半相合移植)的发生率为10%—30%，自体骨髓移植(ABMT)的发生率较低，仅1%¬—2%。在异基因造血干细胞移植中发生PTLD的危险因素涉及：(1)去除T淋巴细胞的造血干细胞移植；(2)HLA不完全相合〔亲属供者或无关供者〕；(3)抗淋巴细胞抗体的使用；(4)原发病是免疫缺点病。〔5)移植后1年以上发生PTLD的高危因素是慢性GVHD。PTLD绝大多数来源于B细胞，仅少数来源于T细胞。由于EBV感染在大多数PTLD的发生中起核心作用，故现在多采用聚合酶链反映(PCR)检测外周血单个核细胞中EBV-DNA负荷的办法进行PTLD发生的预测、早期诊疗及疗效监测。临床上对于PTLD往往采用综合治疗。现在惯用的重要治疗办法有下列几个：(1)免疫克制剂的减量或停药，这往往是控制PTLD的首要选择。(2)抗病毒治疗，惯用更昔洛韦和阿昔洛韦，可与免疫球蛋白合用，但疗效有限。(3)抗B淋巴细胞单克隆抗体的应用，在免疫克制剂减量后,输注人源化抗CD20单克隆抗体的效率为83%。(4)特异性免疫治疗，由于EBV有关的PTLD患者体内EBV特异性的细胞毒性T细胞(cytotoxicTcells,CTLs)受克制，故可通过输入EBV特异性CTLs来控制EBV感染的B细胞增殖。〔5)还能够考虑使用化疗〔方案类似于非霍奇金淋巴瘤，如CHOP方案、ProMACE-CytaBOM方案等〕。其它继发肿瘤采用对应的治疗。4〕白内障是移植后常见的眼部并发症。其与预解决中TBI照射使用的总剂量、照射剂量率、类固醇用药的剂量及持续的时间、移植前疾病有关。发生的时间TBI为2～6年，分次照射比一次照射发生白内障的时机减少10%～20%，因此为减少白内障的发生，应减少晶体所受的照射剂量及采用分次照射。5〕白血病复发是影响移植疗效的重要因素之一。移植后白血病的复发率为20%-30%，绝大多数〔>95%〕均为受者型复发。发生白血病复发的因素重要是与移植时白血病细胞的去除不彻底，即体内残留白血病细胞较多、移植后后移植物抗白血病作用不强有关。现在可通过移植后微小残留病的检测,进行白血病复发预测。异基因造血干细胞移植后白血病复发可采用下列方法：停用免疫克制剂、供者淋巴细胞输注或G-CSF发动后的供者外周血干细胞及淋巴细胞输注、化学药品再诱导治疗、免疫调节治疗〔如干扰素、IL-2等〕、二次移植。在移植后白血病复发的治疗中，对于急性白血病普通首先争取通过化疗再次诱导缓和后进行第二次移植。对某些病例也可不需诱导缓和，直接进行第二次移植。对某些状况较差，预计不能耐受第二次移植治疗的患者，则只能做支持治疗和对症治疗。对于慢性粒细胞白血病移植后复发患者的治疗，采用输注供者淋巴细胞结合格列卫治疗,可使部分患者达成治愈。另外，与急性白血病相似，同样可采用第二次移植治疗。6