乙二胺四乙酸二钠对复方酮康唑乳膏稳定性及临床治疗浅部真菌病疗效的影响

乙二胺四乙酸二钠对复方酮康唑乳膏稳定性及临床治疗浅部真菌病疗效的影响

丙酮醇乳膏是医院生产的制剂，主要用于皮肤平坦的真菌感染的体虱、股虱、手脚虱、花斑虱等。有效成分酮康唑在放置过程中极易氧化变色,不仅使制剂疗效降低,且影响成品外观。为保证制剂质量,增强制剂稳定性,现选用0.05%乙二胺四乙酸二钠(EDTA)作为稳定剂,制备复方酮康唑乳膏。对比观察了加入和未加EDTA的复方酮康唑乳膏在恒温、恒湿条件下的氧化变色过程,并对比考察了临床治疗浅部真菌病的疗效。1实验部分1.1合成工艺及制剂酮康唑(南京白敬宇制药厂,批号:020524)、甲硝唑(广西河池化工医药股份有限公司,批号:020211);醋酸地塞米松(仙居制药有限公司,批号:011106);制剂所用原料药及辅料均符合2005年版《中国药典》的规定。1.2酯化酸质粒/水溶液酮康唑10g、甲硝唑5g、醋酸地塞米松0.3g、硬脂酸100g、硬脂酸甘油酯23g、白凡士林46g、尼泊金乙酯1g、三乙醇胺7g、硼砂2.6g、甘油165g、EDTA0.5g、蒸馏水645g,全量至1kg。1.3油相、主药的制备取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、尼泊金乙酯置一个容器内水浴加热,使其熔化,温度冷至70℃(油相)。另取蒸馏水加热溶液入三乙醇胺、硼砂、甘油、甲硝唑、EDTA钠盐,温度控制在70℃(水相)。再取酮康唑、醋酸地塞米松用乙醇溶解(主药),将水相倒入油相中,快速搅拌至乳化完全后,将主药缓缓加入基质中,搅拌冷却即得。未加入EDTA的为制剂A,加者为制剂B。1.4质量控制1.4.1宜、涂展性复方酮康唑乳膏A、B均为白色半固体物质,外观均匀细腻、稠度适宜、涂展性好。各取复方酮康唑乳膏A、B约5g,分别加0.1mol·L-1盐酸10ml,置水浴上加热,使酮康唑溶解,放冷,过滤,滤液分别加碘化铋钾5滴,均生成橙红色沉淀。1.4.2培养温度的影响将复方酮康唑乳膏A、B按成品包装,同置于恒温、恒湿(32℃,相对湿度70%)的培养箱中放置4个月。A样第2、3月时微红,第4月时变成淡红;B样第4月时仍保持原样。1.5治疗效果观察1.5.1性别、年龄及治疗方法选择临床表现典型,经取皮屑用10%氢氧化钾直接镜检为阳性,且2周内未外用和4周内未口服抗真菌药物的浅部真菌病门诊患者78例(男43例,女35例);13～79岁,平均38岁;病程7月～26年,平均39.25月。体股癣40例,手足癣38例,按初诊顺序随机分为甲、乙两组,排除需要其他外用药或全身性药物治疗者、继发化脓性细菌感染者。甲组36例用放置两个月的复方酮康唑乳膏A治疗,包括体股癣22例、手足癣14例。乙组42例用放置两个月的复方酮康唑乳膏B治疗,包括体股癣18例、手足癣24例。两组患者的性别、年龄、病程及曾经治疗情况无显著差异。1.5.2皮质认识疗效观察甲、乙两组分别将药物适量外涂皮肤局部患处,并轻轻揉擦多次,早、晚各1次。疗程4周,每周复诊1次,详细记录皮损变化及不良反应。治疗期间不使用其他抗真菌和皮质类固醇药物,治疗结束后复查真菌镜检。痊愈为自觉症状及皮损完全消失,真菌镜检阴性;显效为皮损消除70%以上,症状明显减轻,真菌镜检阴性;好转为皮损消退>30%,症状稍减轻,真菌镜检阳性;无效为皮损未消退,症状不减,真菌镜检阳性。1.5.3真菌病和复方酮康唑乳膏b的疗效病例多在数天内见效,表现为痒止,丘疹、水疱消退。复方酮康唑乳膏A治疗浅部真菌病的治愈率和有效率分别为66.7%、72.2%;复方酮康唑乳膏B的治愈率和有效率分别为85.7%、90.5%。两者经统计学处理均有显著性差异(P<0.05)。放置两个月,加入了EDTA的复方酮康酮乳膏疗效优于未加EDTA者。2制剂质量的影响酮康唑具有酰胺基和醚基,易受光、空气、酸、碱和氧化剂影响而变色。配制过程中如将其直接加到油相中加热溶解,配制的乳膏为粉红色,影响疗效和外观。由于酮康唑不溶于水,如将其分次加入到乳膏基质中研磨,虽然克服了氧化变色,但配制的乳膏不够细腻,因为酮康唑以细粉状态存在,吸收慢,影响疗效。我们所制乳膏细腻均匀,酮康唑在乳膏中以溶液状态存在。复方酮康酮乳膏中不加任何稳定剂,在恒温、恒湿的相同条件下,2