他汀预防卒中专家建议新

《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家建议》

—他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据上海仁济医院李焰生为什么要《建议》?心与脑的对话:神经科医生的尴尬神经科医生在血脂问题认识与心内科医生有差距血脂与冠心病关系明确,有可操作的指南血脂与卒中关系有争议,缺乏可操作的指南有关血脂异常与脑血管病相关研究的阳性和阴性结果交替出现脑血管病的发病机制与冠心病尽管相似但却有很多不同之处神经科需要关注血脂（从全身疾病的角度）06年7月至06年9月经过了4次的专家讨论完成《建议》《建议》主要的参考文献SPARCL（积极降胆固醇治疗预防卒中再发）

《新英格兰杂志》2006年8月10日发表缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版2006年2月和6月ASA发表NCEPATPⅢ指南的补充说明

2004发表即将发表的中国成人血脂异常防治指南他汀安全性工作报告

2006年4月美国脂质学会NLA各种他汀的META分析资料《他汀类预防缺血性卒中/TIA专家建议》回答的第一个问题：胆固醇与卒中是否相关?高血压血脂异常冠心病卒中既往对于血管病的认识总胆固醇* 对研究、年龄、性别、DBP、CAD和

种族mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8前瞻性观察研究：45个前瞻性队列研究共包括450,000个体平均随访16年13,397次卒中事件流行病学研究－胆固醇水平与卒中风险关系不明确AdaptedfromProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.校正的卒中发生率从病理学看,缺血性脑卒中与冠心病有相似--动脉粥样硬化胆固醇水平与动脉粥样硬化密切相关胆固醇与冠心病关系明确胆固醇与卒中相关吗?流行病学的资料未提示总胆固醇升高与卒中之间的相关性研究对象不代表典型的卒中高危人群:研究人群重点在CAD,而卒中人 群的发病年龄远大于CAD,这些高危人群在卒中发生前可能因MI死亡研究中对危险因素进行干预,降低了卒中发病率只分析总体事件,卒中未分型,掩盖阳性结果胆固醇水平与缺血性卒中相关IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后4.55.05.56.06.50.81.01.21.4危险比率(mmol/L)总胆固醇水平IntJEpidemiol.2003;32:563-572在冠心病人群中，随着TC水平的增高，缺血性卒中的危险也增加TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25％。亚太地区的29个前瞻性研究荟萃分析中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关赵冬,中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用《心脏病学实践2004-规范化治疗》15-25页012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180总心血管病事件《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》（一）血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一,其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。

《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》回答的第二个问题：降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?他汀实验：降低LDL-C水平,卒中风险降低AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.Oddsratios,non–log-scale1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55不同组LDL-C降低的幅度(%)SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危险性降低15.6%他汀试验：LDL每减少1.0mmol/l

卒中危险性变化28%只有他汀能减少卒中的发生《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》（二）现有证据表明,对有卒中风险的动脉粥样硬化人群,在低胆固醇膳食治疗的基础上,联合他汀类药物治疗,可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险。他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》回答的第三个问题：

AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALSOVERALL(95%confidenceinterval)0.79(0.73-0.85)OddsRatios(95%CI)Trials0.20.40.60.81.01.21.4他汀更好对照更好他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析他汀能够减少21%卒中危险性26项实验，包括90000病人的荟萃分析他汀类药物在卒中一级预防中的研究冠心病患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER,HPS)高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者组（CARDS,HPS)ASCOT试验设计ASCOT

立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步 显著降低冠心病和脑卒中降压治疗立普妥10mg降脂治疗40%脑卒中16%冠心病27%脑卒中36%冠心病CARDS研究设计入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.28382型糖尿病患者阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机分组前6周安慰剂基线期安慰剂

CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险48%21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脉血管重建术36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要终点

危险性比率

危险降低(CI)安慰剂*事件*N(%随机化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰剂更好Simvastatin

(10,269)Placebo(10,267)TypeIschemic290409Hemorrhagic5153Unknown103134SeverityFatal96119Severe4251Moderate107155Mild138189Unknown6171ALLSTROKES444(4.3%)585(5.7%)HPS:辛伐他汀降低卒中的发生Riskratioand95%CISTATINBetterPLACEBO

Better25%

2P<0.000010.60.81.01.21.40.4HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.ReprintedwithpermissionfromElsevierScience.他汀通过减轻颈动脉粥样硬化,减少卒中IMT增厚斑块形成血管重构血管狭窄血管闭塞12345脑动脉粥样硬化的临床分期PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)LDL-C降低幅度（%）IMT变化（%/年）LDL-C降低10%,IMT减少0.73%/年AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且高回声指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.高回声指数变化百分比(%)Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.阿托伐他汀组常规治疗组0102030405042%10%GAIN研究显示：阿托伐他汀能够稳定斑块，减少斑块破裂危险阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL阿托伐他汀治疗组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》（三）有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者,推荐他汀类药物治疗,通过他汀药物调脂外的机制,减少卒中/TIA风险他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗?《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》回答的第三个问题：既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少试验N有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,536328015.7有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:

ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:

HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.* P<.05.*SimvastatinPlacebo10.44.83.210.3024681012已有脑血管病史

n=3280无脑血管病史

n=17,256Incidenceofstroke(%)Nevents=169Nevents=275Nevents=170Nevents=415HPS：

未显示辛伐他汀40mg/日能够预防再发卒中Stroke

Preventionby

AggressiveReductionin

CholesterolLevels积极降胆固醇预防卒中再发Science30,Nature29IF44SPARCL：入选患者与众不同一级预防无卒中/TIA病史二级预防有卒中/TIA病史4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATAFCAPS/TexCAPSCARDSTNT1IDEAL1PROSPER2HPS2ASCOT1二级预防有冠心病史一级预防无冠心病史有些患者有卒中病史混合一级预防和二级预防人群4S:

ScandinavianSimvastainSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.;

LIPID:

LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;

CARE:

SacksFMetal.NEnglJMed.1996;336:1001-1009;

MIRACL:

SchwartzGGetal.JAMA.2001;265:1711-1718;

GREACE:

AthytosVGetal.CurrMedResOpin2002;18:220-228;

WOSCOPS:

ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;

ALLHAT-LLT:

ALLHATOfficersJAMA.2002;288:2988-3007;

AFCAPS/TexCAPS:

DownsJR,etal.JAMA.1996;279:1615-22;

CARDS:

ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696;TNT:

LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:

PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;PROSPER:ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623-1630;HPS:

HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.ASCOT-LLA:

SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;:SPARCL:

TheSPARCLInvestigatorsCerebrovascDis2003;16:389-395双盲阶段全球205个中心6个月内确诊过卒中/TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰剂TIA＝短暂性脑缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559SPARCL：研究设计入选患者n＝4,731主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间SPARCL研究委员会指导委员会Pierren

Amarenco(法国)Julien

Bogousslavsky(美国)AlfredCallahan,III(美国)LarryB.Goldstein(美国)MichaelG.Hennerici(德国)Henrik

Sillesen(丹麦)K.M.A.Welch(美国)(主席)JustinA.Zivin(美国）研究终点委员会脑血管终点MartinM.BrownJ.DonaldEaston(主席)ZoltanNagyJackWhisnant心血管血管终点FranzX.KleberJean-MarcLaBlancheBlairJ.O’Neill(主席)FrancineK.Way安全性数据监测委员会RobertHart(主席)JamesMarshBoNorrvingStuartPocockRaoph

SaccoTheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559研究中心遍布全球北美洲加拿大(11)美国(66)墨西哥(1)南美洲巴西(1)智利(1)委内瑞拉(1)欧洲和中东地区奥地利(3)比利时(4)捷克(6)丹麦(3)芬兰(6)法国(8)德国(12)希腊(5)以色列(4)意大利(6)荷兰(6)波兰(8)葡萄牙(3)斯洛伐克(2)西班牙(16)瑞典(6)瑞士(5)英国(8)非洲/澳洲澳大利亚(7)南非(3)新西兰(3)TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395括号内的数字代表每个国家或地区的研究中心数目103人自动退出69人生死状况不祥10人失访**研究概况筛选患者n＝66701939名患者被排除随机分组*n＝4731阿托伐他汀80mg/天n=2365安慰剂n=236678人自动退出63人生死状况不祥15人失访**无导入期**总失访率0.5%TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559基线特征年龄（年）63.062.5男性（%）60.359.0正在吸烟（%）19.119.3SBP/DBP,mmHg139/82138/81入选时事件（%）TIA29.931.8卒中70.068.2

缺血性96.396.7

出血性2.73.0

其它0.90.4高血压（%）62.461.4糖尿病（%）16.716.9颈动脉狭窄（%）20.921.7阿托伐他汀安慰剂TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559治疗坚持情况100％80％60％40％20％0％1023456随机分组后时间（年）接受他汀治疗患者百分比(%)安慰剂阿托伐他汀中途退出HR=0.75,p<0.001中途加入HR=0.41,p<0.001他汀使用净差=78％TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559伴随*使用的药物抗血小板药物93.6%94.1%抗高血压药物**68.7%69.2%他汀类药物***11.4%25.4%

阿托伐他汀5.1%13.0%

辛伐他汀4.7%11.0*伴随药物＝随机化时和随机化后任何时间服用的药物**ACEI,二氢吡啶衍生物，β受体阻滞剂，血管紧张素II拮抗剂，利尿剂***随访期间患者使用的非研究用他汀阿托伐他汀安慰剂TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559随访期间LDL-C变化基线LDL-C：～133mg/d平均LDL-C(mg/dl)10080401月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束安慰剂＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治疗后平均LDL-C水平：TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559随访期间平均血脂水平阿托伐他汀组LDL-C、TC、TG水平均低于安慰剂组，HDL-C水平高于安慰剂组LDL-CHDL-CTCTG阿托伐他汀安慰剂250200150100500mg/dl72.9*128.552.1†51147.2*208.4111.5*145与安慰剂相比P<0。001†与安慰剂相比P=0.006TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559主要终点：

到发生致死或非致死卒中的时间16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整16％RRTheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559预设分析和事后分析预设分析主要终点265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03致死性卒中24(1.0)41(1.7)0.57(0.35,0.95)0.03非致死卒中274(10.4)280(11.8)0.87(0.73,1.03)0.11事后分析缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02阿托伐他汀(n＝2365)n(%)安慰剂(n＝2366)n(%)HR(95％CI)*P值*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559次要终点：

到发生卒中或TIA的时间25％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀23％RR调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559次要终点：

到发生主要冠脉事件的时间8％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％0123456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀35％RR调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559死亡率所有原因死亡216(9.1)211(8.9)1.0(0.82,1.21)0.98心血管死亡78(3.3)98(4.1)0.78(0.58,1.06)0.11癌症57(2.4)53(2.2)1.05(0.72,1.53)0.80感染26(1.1)20(0.8)－－意外/自杀11(0.5)6(0.3)－－其它23(1.0)15(0.6)－－无法归类21(0.9)19(0.8)－－阿托伐他汀(n＝2365)n(%)安慰剂(n＝2366)n(%)HR(95％CI)*P值*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559肝脏和肌肉不良事件ALT/AST>3倍正常上限*51/2319(2.0)11/2323(0.4)CPK>10倍正常上限*2/2319(0.1)0/2319(0.0)横纹肌不良事件肌痛129/2365(5.5)141/2366(6.0)肌病7/2365(0.3)7/2366(0.3)横纹肌溶解2/2365(0.1)3/2366(0.1)