ICH及CDE稳定性指导原则

ICH及CDE化学稳定性指导原则刘瑞锦2016年11月9日ICHGuidelines说明ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。3.“E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。4.“M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY,指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类

M1:常用医学名词（MedDRA）

M2:药政信息传递之电子标准

M3:与临床试验相关的临床前研究时间的安排

M4:常规技术文件(CTD)

M5:药物词典的数据要素和标准Q1A-Q1FStability稳定性

Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药和制剂的稳定性试验Q1BStabilityTesting:PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药和制剂的光稳定性试验Q1CStabilityTestingforNewDosageForms新剂型的稳定性试验Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1EEvaluationofStabilityData稳定性数据的评估Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据

Q1A（R2）

新原料药和制剂的稳定性指导原则稳定试验目的：提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的储藏条件和有效期

原料药强降解试验强降解试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物，并验证分析方法。试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型：（1）温度（高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃等）（2）湿度（如RH75%或更大）（3）氧化（4）光解（5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度进行试验。

（1）批的选择批次：至少三批；规模：大生产规模，合成路线和生产工艺必须和上市产品完全一致（2）包装容器：模拟上市包装。（3）检验项目及标准项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性分析方法：必须经过认证认可标准（限度）：限度制订需有充分依据原料药稳定性试验(4)试验频率长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到再试验期。加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验）(5)试验放置条件名称放置条件申报时要求最短时间长期试验25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%12个月中间试验30℃±2℃/RH65%±5%6个月加速试验40℃±2℃/RH75%±5%6个月长期试验5℃±2℃12个月加速试验25℃±2℃/RH60%±5%6个月长期试验-20℃±5℃12个月一般试验预期冷藏预期冷冻*贮存温度低于-20°C的原料药的稳定性研究按照实际情况单独设计

（1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。（2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。（3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架寿命期标准）。

制剂稳定性试验正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。可采用一批批样品试验考察光稳定性。

4）试验频率长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到货架寿命期。加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点）5）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀释后使用的制剂。一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：名称放置条件申报时要求最短时间长期试验25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%12个月中间试验30℃±2℃/RH65%±5%6个月加速试验40℃±2℃不超过RH25%6个月稳定性考察中的显著变化

某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格；任何降解产物超过了它的规定限度；超出pH值限度；溶出度不符合规定；外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。

Q1B

新原料药和新制剂的光稳定性试验试验内容：原料药的试验、除去内包装的制剂试验（如需要）、除去外包装的制剂试验（如需要）、上市包装的制剂试验，仅需一批

光源光源1：任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光源光源2：同时暴露在日光灯和近紫外灯下(光谱范围320～400nm，最大发射能量350～370nm)对总照度的要求：照光不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m22.2.原料药（1）强制降解试验使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供信息目的：对药物总光敏性进行研究对象：药物/它的简单溶液（混悬液）批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。（2）确认试验提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光）（3）样品的放置样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密闭；与包装材料的相互反应（4）样品分析考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变化；方法的认证：可以检测出光降解物；取样的均一性：遮光对照品同时测定；结果判断：是否需要避光2.3.制剂（1）系列试验除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊）除去外包装，以直接包装进行试验用上市包装进行试验（2）批次明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。（3）试验程度已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）考虑样品与包装材料可能的反应保证受最大面积的光照（分散成单层）保证得到均匀的光照（大包分小包）（5）样品的分析检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解产物取样的均一性：遮光对照品同时测定（6）结果的判断根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证在货架内质量合格）

Q1C

新剂型稳定性试验试验内容：原料药的试验、除去内包装的制剂试验（如需要）、除去外包装的制剂试验（如需要）、上市包装的制剂试验，仅需一批

新剂型稳定性试验新剂型的定义与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。不同给药途径口服→非肠道给药新的功能/系统立即释放→修饰释放相同给药途径而剂型不同胶囊→片剂，溶液剂→混悬剂稳定性考虑原则遵循稳定性试验总指导原则经申请，可减少申报数据（如长期与加速试验减少为6个月）

Q1D

原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计

Q1E

稳定性数据评估目的：根据至少三批样品的试验建立所有批次的再试验期或货架期及标签上的贮存条件

通则制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%；应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、微生物以及制剂特性项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素、分析方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。稳定性数据的评估外推法根据一套已知数据来推断未来数据的方法。申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条件下无明显变化下）、应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。（1）在加速条件下无明显变化长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外12个月）（2）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期；差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。（3）在加速条件下产生明显变化根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显变化则不可用外推法。稳定性数据的评估

Q1F

气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据气候带III：高温、干燥气候带IV：高温、高湿

研究放置条件上报数据的最少时间周期长期试验30℃±2℃/65%RH±5%RH12个月加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH6个月长期试验30℃±2℃/35%RH±5%RH12个月加速试验40℃±2℃/RH25%±5%6个月包装在半渗透容器中的水性制剂高温、高湿试验超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏一批样品50℃/环境湿度—高温3个月

25℃/RH80%—高湿在气候带Ⅳ（高湿）上市的固体制剂在25℃±2℃/RH80%进行稳定性试验CDEGUIDLINES

目的：稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。时间条件目的影响因素试验10天最为剧烈考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验6个月较为剧烈在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，长期留样试验时间最长，贯穿研究工作的始终模拟上市产品的储存条件是确定有效期、储存条件和包装材料的最终依据。稳定性研究的内容对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验

（1）批的选择

至少中试规模批次，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；影响因素1批，稳定性3批。（2）包装容器：与商业化生产产品相同或相似。。（3）检验项目及标准项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性，分析方法：必须经过认证认可标准（限度）：限度制订需有充分依据*高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。原料药稳定性研究高温：高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），发生显著性变化：40℃进行试验高湿：25℃,92.5%RH等吸湿增重5%以上：25℃、RH75%±5%试验光照：总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2酸碱氧化对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度进行试验。原料药影响因素试验

其它：冻融试验、低温试验等。

高温、高湿试验：通常可设定为0天、5天、10天、30天等光照：5，10天原料药加速及长期试验名称放置条件考察间隔申报时要求最短时间长期试验25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，