氟康唑合成工艺的改进

氟康唑合成工艺的改进

氟乙醇化学化合物（2-4-二氟苯基）-1，3-双醇（1-h-1，2-4-1-基）丙-2-醇，能强烈持续抑制真菌醇的合成。由于其高光谱和高效的抗真菌活性，尤其是对深度的抑制，它可以穿过血脑屏障的显著特点，广泛应用于癌症的治疗、整形菌、尿道和膜菌感染。是深部抗真菌的首选药物。1氟康唑的合成自1983年美国(Pfizer)辉瑞公司首家申报合成专利以来,对该药物的研究非常活跃,卜志勇1992年汇总了氟康唑合成路线图解,之后又有许多研究报道,大多用如下路线合成。本实验对文献方法中的第一步付克(Friedel-Crafts)反应,除考察了反应条件外,并将冰解改为水解,温度由0~5℃提高到40~50℃;革除了二氯甲烷提取和环己烷重结晶,直接从水中得到类白色结晶(3),收率90%以上。合成工艺中有二次1H-1,2,4-三氮唑的烷基化反应,第一次由(3)制备(4),参考其他类似物合成方法采用相转移催化,收率70%(文献收率8.7%)。(4)与三甲基碘化亚砜((CH3)3SOI)(7)反应,增加一个碳原子使羰基形成环氧化物(5),再与1H-1,2,4-三氮唑(6)缩合形成氟康唑(1)。另外,合成过程中有二次与1H-1,2,4-三氮唑缩合,由于1H-1,2,4-三氮唑的双重反应性,除生成N-1取代产物以外,碱性太强时还生成N-4取代产物,从而构成杂质,产物中占3~10%。按照文献方法虽然可以除去,但影响了收率。本实验在合成过程中采用市售的4-氨基-1H-1,2,4-三氮唑代替原来的1H-1,2,4-三氮唑,用氨基保护了4-位,完成缩合反应后再重氮化去氨基,这样不会产生先前合成路线容易产生4-位取代基杂质,保证了直接N-取代。本实验将第三步和第四步合成为一步。采用相转移催化方法得到产品氟康唑(1)。收率由原来的两步法25%(每步50%)提高到改进后的一步法收率50%。改进后的工艺路线由(4)直接合成(1)。2合成工艺2.1-4-氯-4-甲基苯磺酸酯-3-甲基苯磺酸3-酰氯2e的合成在500mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝(AlCl3)146.6g(1.1mol),间二氟苯114g(1.0mol),搅拌加热溶解,再冷至常温下慢慢滴加氯乙酰氯113g(1.0mol),滴完后在50~55℃继续反应4~5h,水解,结晶、抽滤、5%稀盐酸水洗涤,抽滤、干燥、减压蒸馏收集120~122℃/-0.098MPa馏分得(3),172g,白色结晶,收率90%,mp45~47℃。2.2碳酸钾-3-甲基苯基-5-甲基苯磺酸酯的合成1000mL烧瓶中依次加入碳酸钾36g(0.26mol),1H-1,2,4-三氮唑70g(1.0mol)和(3)76.2g(0.4mol),CH3CN200mL和PEG-60010g,搅拌回流反应4~5h,过滤除去碳酸钾,减压浓缩,异丙醇重结晶,得(4)66g,淡黄色晶体,收率71%。(文献82.6%),mp103~105℃。2.3氮唑异丙醇法在500mL三口烧瓶中加入α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮(4)51.5g(0.23mol),三甲基碘化亚砜[(CH3)3SOI]44g(0.21mol),4-氨基-1H-1,2,4-三氮唑21g(0.25mol),然后加入NaOH24g(0.60mol)的50%异丙醇水溶液300mL(异丙醇∶水=1∶1),置超声波震荡器中用水浴常温3~4h,蒸除溶剂。加水100mL,滴加30%HCl150mL,冰水浴至0~5℃,滴加NaNO218g(0.26mol),保温30min,将重氮盐溶液滴加至次磷酸二氢钠NaH2PO2·H2O36g(0.25mol)的15%HCl60mL配成的溶液中,常温搅拌2h,用Na2CO3固体粉末调至中性,过滤,氯仿提取6次(100mL×4,50mL×2),合并有机层,碱水洗涤,Na2SO4干燥,蒸除溶剂,用1∶3的异丙醇重结晶,活性炭脱色得氟康唑(1)38g,收率55%,mp138~141℃。3结果与讨论3.1碱的种类及用量α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮(4)的制备过程中对碱的种类及相转移催化剂进行了考察和筛选,固定其他指标按实验量不变,对碱的品种及用量进行考察结果如图1,以碳酸钾有最高收率点;对催化剂的种类及加入量进行考察结果见图2,选择PEG-600,用量为10g时收率最高。3.2.1化合物的合成在其他条件不变的条件下,考察了NaOH,K2CO3,Na2CO3,NaHCO3四种碱,以NaOH较为理想。原工艺中由于使用强碱NaOH,增加了1H-1,2,4-三氮唑产生4-取代基的机率。本实验选用4-氨基-1H-1,2,4-三氮唑作为反应原料,对避免产生4-位取代异构体起到了积极的作用。原来用1H-1,2,4-三氮唑合成产物中的有关物质位3~8%,而改用4-氨基-1H-1,2,4-三氮唑后取代产物中的有关物质降至1.5%以下。IR,UV与标准品对照符合要求,产品质量符合中国药典2000年版二