医学遗传学公选课复习资料

一、遗传与变异•遗传：生物物种世代间的延续•变异：生物亲子个体间的差异•遗传学：研究生物的遗传与变异的学科医学遗传学(medicalgenetics)：是遗传学与医学相结合的一门边缘学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(geneticdisease)。研究内容：遗传病的发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险、预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，改进人类的健康水平。遗传病(geneticdisease)：遗传物质改变所导致的疾病。遗传病的分类单基因病，多基因病，线粒体遗传病，染色体病，体细胞遗传病。遗传性疾病主要分为：一、 染色体病，染色体数目或结构异常所致的疾病，主要分为常染色体病、性染色体病、携带者三大类。在人群中发病率较低引起该类疾病的遗传物质改变较大二、 单基因遗传病指由于一堆等位基因一擦汗那个引起的遗传性疾病。单基因遗传按照传递方式又分常染色体显、隐性遗传疾病、性连锁遗传性疾病常染色体完全显性遗传的特征1、 由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。2、 致病基因在杂合状态下，即可致病。3、 患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有1/2的可能性为患者。4、 无病患的个体的后代不会患此病。5、 在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。6、 相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。常染色体隐性遗传特征1由于致病基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。2致病基因只有在纯合状态下才会致病3患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率是1/4,患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。4近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。5系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。X伴性显性遗传病特征人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者(杂合子)的子女中各有50%的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。X伴性隐性遗传的遗传特征人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。Y连锁遗传病如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种性状(基因)的传递方式称为Y伴性遗传。这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为全男性遗传。三、 多基因遗传病，遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定因此这类疾病称为多基因病，同时疾病的形成还受环境因子的影响特点：1.多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关。在性爱那个当多的多基因病中群体发病率为0.1-1%遗传度为70-80%患者一级亲属患病率近于群体患病率的开平方值2.多基因病有家族聚集倾向患者亲属的患病率高于群体患病率但是患者亲属患病率随亲缘系数递减而剧减向群体患病率靠拢3家属中多基因病患者的成员多患病风险越高四、 线粒体病l.mtDNA复制具半自主性2.线粒体基因组所用的遗传密码和通用不同3.mtDNA为母系遗传4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离5.mtDNA的突变存在杂质性与阈值效应6.mtDNA突变率极高7.mtDNA分离线粒体的分裂和mtDNA复制被认为是随机的过程而与细胞周期和细胞核复制的时相无关。因此在细胞分裂中一个杂质性细胞是以一种随机的方式将突变的mtDNA以不同比例传递给子细胞五、 体细胞遗传病：是由于体细胞的数个基因突变的累计作用而引起的。这种情况最常见于癌症。因为他是体细胞中遗传物质的改变所以一般并不向后代传递性状：是由基因与环境共同作用的结果,性状是基因决定的生物形态，生理，生化特征，临床症状。遗传病的特征等位基因：一般指位于一对同源染色体的相同位置上控制着相对性状的一对基因。它可能出现在染色体某特定座位上的两个或多个基因中的一个。复等位基因：在同源染色体相对应的基因座位上存在三种以上不同形式的等位基因，称为复等位基因显性基因：控制显性性状发育的基因。显性性状：具有相对性状的亲本杂交所产生的子一代中能显现出的亲本性状。隐性基因：纯合状态能在表型上显示出来，而在杂合状态不显示的基因。隐性性状：具有相对性状的亲本杂交后，在子一代中没有显现的亲本性状。、常染色质和异染色质常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。异染色质的分类结构异染色质：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。兼性异染色质：指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。染色体染色单体，主缢痕，着丝粒，短臂(p)&长臂(q)，端粒，随体，副缢痕核型与核型分析核型：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。核型分析：将待测细胞的全套染色体按照Denver体制配对、排列后，分析确定其是否与正常核型的异同，称为核型分析(karyotypeanalysis)。性染色质X染色质(X-chromatin)1949年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质(X染色质或Barr小体)。Y染色质(Y-chromatin)正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内可出现一个强荧光小体，称为Y染色质。Lyon假说(X染色体失活假说)雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。减数分裂的意义减数分裂使染色体数目减半，精卵结合后又恢复成二倍体，从而保证了物种世代间染色体数目的稳定。又为进化和适应环境提供了物质基础，和材料同源染色体(非姐妹染色单体)的交换和非同源染色体间的随机重组，导致配子的多样性。减数分裂时非姐妹染色单体片段的交换是研究连锁交换的细胞学依据，遗传学三大规律在减数分裂中找到了细胞学证据；拟基因拟基因(pseudogene)也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用寸表示。真核基因的分子结构特征基因表达；中心法则。基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。遗传印迹不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记(genomicimprinting)。基因突变，，。基因突变(genemutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。基因突变的分子机制：碱基替换指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。替换转换：同类碱基之间的替换，即嘌吟取代嘌吟、嘧啶取代嘧啶。颠换：不同类碱基之间的替换，即嘌吟取代嘧啶、嘧啶取代嘌吟。动态突变：基因组内一些简单串联重复序列的拷贝数在每次减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生的改变。剂量补偿：由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿(dosagecompensation)。丹佛体制根其中22对为男女共有，称常染色体(autosome)，以其长度递减和着丝粒位置依次编为1〜22号；另一对与性别形成有关，随性别而异，称为性染色体(sexchromosome)。XX代表女性，XY代表男性。据Denver体制，将人类体细胞的46条染色体按其相对长度和着丝粒位置分为23对，7个组(A~G组)。突变的类型：中性，有害，有益，致死突变突变后的效果：同义突变：密码子确定的氨基酸与以前相同的突变。错义突变：基因中的碱基突变导致翻译产物中相应位置形成错误的氨基酸残基，其结果是一个不同的氨基酸参入到多肽链的相应位置。无义突变：由于某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子突变为终止密码子，从而使肽链合成提前终止。终止密码突变：是DNA分子中的某一终止密码突变为编码氨基酸的密码子，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。移码突变：在基因编码区，核苷酸插入或缺失导致三联体密码子阅读方式的改变，从而使该基因的相应编码序列发生改变。三、单基因病单基因病如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(majorgene)，其导致的疾病称为单基因病。单基因病-研究方法-系谱分析系谱分析(pedigreeanalysis):对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。先证者在家族中最先发现具有某一特定性状或疾病的个体。单基因病分类，各类的系谱特征。常染色体显性遗传病的系谱特征患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。患者的子女有1/2的发病风险。因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。X连锁显性遗传病的系谱特征群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为1/2。系谱中可见连续遗传的现象。完全显性；具有相对性状的纯合体亲本杂交后，F1只表现一个亲本性状的现象。即外显率为100%。不完全显性：杂合子表现出的性状介于相应的两种纯合子性状之间的现象。外显率：特定环境条件中，某一基因型显示预期表型的个体比率。一般用百分比表示。共显性遗传：杂合子中一个基因座上的两个等位基因显示相同的表型效应。延迟显性：杂合子在生命的早期，显性致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才能表达出来的现象携带者：携带某一特定隐性基因的杂合子。完全确认;双亲中至少一人为先证者，调查其子女，得到的数据完整。不完全确认:父母均正常，从患者调查其同胞，全部正常的同胞家庭被漏检。亲缘系数：衡量个体之间亲缘关系远近或共占某一特定基因概率的一种测度，用符号“丧示。如：父子之间的r=0.5,即父子共占某一特定基因的概率是50%或两者有一半的基因是相同的。半合子：只存在于一条同源染色体上，而不是成对出现的基因称为半合子。如X-Y系统的雄性即为半合子。交叉遗传：性连锁基因特有的遗传现象。在雄性异配生物中，一个隐性突变基因纯合母本和一个野生型父本杂交，F1中出现雄性子代像母本，雌性子代像父本的遗传现象。表现度：具相同基因型的个体间基因表达的变化程度。基因多效性：一个基因能够引起多个不相关的表型效应。遗传异质性：不同基因型决定相同表型的现象。从性遗传：决定性状的基因在常染色体上，在雌、雄性别中有不同表型的遗传现象。

限性遗传：某一特定表型只限于在一种性别中表现的遗传现象。遗传早现：某种遗传病的症状一代比一代严重，而发病时间一代早于一代的现象。常见的单基遗传病：例如红绿色盲（X隐），血友病（x隐）；Huntington舞蹈症（常显），抗维生素D佝偻病（X显），成骨发育不全（先天者常隐，迟发者常显）。四、多基因病多基因假说同一数量性状是受多对微效基因的共同作用（联合效应）。微效基因中的每一对基因对性状所产生的效应是微小的，且大致相等，不能辨认单个基因的效应，只能按性状表现一起研究。微效基因的效应是累加的，又称累加基因微效基因之间常无显隐性关系，用大写字母表示增效，用小写字母表示减效。微效基因对环境敏感，因而数量性状的表现易受环境因素的影响而发生变化。微效基因与主效基因一样，都在细胞核内的染色体上，并且具有分离、重组、连锁等性质。回归：数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。遗传率：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率（heritability）。一般用百分率（％）来表示。多基因病的遗传特点：包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。发病有家族倾向。发病率有种族（或民族）差异。近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。多基因病发病风险的估计发病风险与遗传率和群体发病率的关系相当多的多基因病的群体发病率为0.1%〜1%，遗传率为70%〜80%。这时可用Edward公式估计发病风险，即f=P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。质量性状（qualitativecharacter）:相对性状之间界限分明，非此即彼，其中不存在中间过渡类型，表现为质的差异的性状。如果蝇的眼色、体色、人的色盲等。重要特征：质量性状通常由一对或少数几对主效基因所控制，一般不易受环境影响而发生变异。质量性状一般可用文字来描述。数量性状：生物体的同一性状间没有明显的质的界限，而有着一系列的过渡类型，性状间只有数量差别，而无质的差别，表现连续变异的性状，称之。如身高、体重、牛的产奶量、鸡的产蛋量、小麦的株高、穗长、千粒重等等。两个重要特征：（一）连续变异（二）容易受环境条件影响而发生变异易感性：一由遗传基础所决定一个个体患病的风险。也可以理解为在相同环境下，不同个体患病的风险。个体或群体的易感性并不完全由其基因型决定。在环境致病因子作用下的基因表达往往起着更重要的作用。因为即使基因型一致，基因表达还会受到甲基化、体细胞突变、X染色体的随机失活等影响。易患性：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素共同作用，决定一个个体患病可能性的大小，称为易患性。易患性低，患病的可能性小；易患性高，患病的可能性大。在一定的环境条件下，易患性代表个体所积累致病基因数量的多少。遗传度：遗传度是人体性状或者疾病由基因决定程度，一般用百分比表示。一个性状的表现是受遗传和环境两方面因素决定的。遗传度说明了两者作用的相对大小，即从变异的角变，将遗传作用与环境作用的相对重要性给以定量化。发病阈值多因子遗传性状和多基因病是由基因与环境因素共同作用的。决定一个个体是否易于患病的基础，称为易患性（liability）。易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。当一个体的易患性达到一定程度，即阈值（threshold），这种个体就要患病。因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。Carter效应当一种多基因病的群体发病率有性别差异时，发病率高的性别阈值低，该性别患者的子女中，发病风险低；相反，发病率低的性别阈值高，该性别患者的子女中，发病风险高（因为:发病率低发病阈值高，所以一旦发病,必然带有较多的易患性基因）。此现象即称之。如：先天性幽门狭窄。五、线粒体病线粒体遗传病的定义线粒体病是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致ATP合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病。线粒体病主要由mtDNA的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。与线粒体疾病相关的核DNA损害包括：编码线粒体蛋白质的基因突变；蛋白质进入线粒体的障碍；基因组间的通讯障碍。mtDNA结构和遗传特点【1】在组成上，绝大多数mtDNA中没有重复核苷酸序列（这是mtDNA一级结构的重要特点）。【2】mtDNA的浮力密度较低。【3】mtDNA的碱基成分中G、C含量比A、T少。【4】mtDNA的两条单链密度不同，一条称为重链（H链），另一条称为轻链（L链）。【5】mtDNA单个拷贝非常小，仅有核DNA的十万分之一。线粒体遗传病的特点和共同特征母性遗传，即母亲传给后代，而不会从父亲传给后代母系遗传：是指两个具有相对性状的亲本杂交，不论正交或反交,子一代总是表现为母本性状的遗传现象。母系遗传属细胞质遗传胞质遗传由细胞质基因决定性状表现的遗传现象。（1） 特点母系遗传：不论正交还是反交，Fl性状总是受母本（卵细胞）细胞质基因控制；杂交后代不出现一定的分离比。（2） 原因受精卵中的细胞质几乎全部来自卵细胞；减数分裂时，细胞质中的遗传物质随机不均等分配。半自主复制：这是指mtDNA能够独立地复制、转录和翻译。但由于核DNA编码大量的维持线粒体结构和功能的大分子复合物及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位，故mtDNA的功能又受核DNA的影响。mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。同时线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。是不是所有线粒体的蛋白质出现先天性缺陷都属于线粒体遗传病？不是的。如何诊断？（一）辅助检查：1、 血生化检查血乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约80%的病人运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常，为阳性；线粒体脑肌病患者CSF乳酸含量也增高；线粒体呼吸链复合酶活性降低。2、 肌肉冰冻切片Gomori染色活检可见肌细胞内线粒体堆积，RF和糖原脂肪增多。3、 CT或MRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。4、 肌电图：可为肌源性损害或神经源性损害。5、 mtDNA分析CPEO和KSS为mtDNA片断缺失，可能发生在卵子或胚胎形成期；80%的MELAS病人为mtDNAtRNA基因3243点突变；MERRF综合征是tRNA基因位点8344点突变。（二）诊断及鉴别诊断1、 诊断根据四肢近端极度不能耐受的疲劳、身体矮小和神经性耳聋等，伴有各亚型临床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活检发现RRF，mtDNA缺失或点突变等。2、 鉴别诊断需要舆论多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别。六、染色体病染色体遗传病定义由于染色体数目或结构异常而引起的临床综合征。染色体畸变定义，分类，成因。染色体结构和数目的异常改变现象。染色体结构异常包括缺失、重复、倒位、易位等；染色体数目变异包括整倍体和非整倍体变化。按发生的原因可以把染色体畸变分为自发畸变和诱发畸变。按畸变的性质可以把染色体畸变分为数目畸变和结构畸变。数目畸变：非整倍性①单体性2N-1②缺体性2N-2③三体性④多体性形成原因：染色体不分离，减数分裂不分离，有丝分裂不分离，染色体丢失或后期延迟整倍性染色体个数整数倍三倍体，多倍体形成原因：双雄受精（diandry）或双雌受精（digyny）核内复制（endoreduplication核内有丝分裂(endomitosis)结构畸变：指染色体部分片段的缺失、重复或重排。简单的缺失，单体断裂下来的片断丢失；末端缺失，中间缺失，结构重排，即发生在同一染色体臂内或臂间的单体内互换和发生在不同染色体的单体间的互换。正位重复倒位重复倒位：臂内倒位，臂间倒位易位：相互易位，罗伯逊易位环状染色体等臂染色体双着丝粒染色体染色体遗传病的共同特点染色体病虽然人群发病率较低（0.5%），但一般症状较严重（尤其是数目异常），往往影响到各个器官系统的正常发育，甲可造成各种病态。多数伴有智力较低，并常常是以多发性异常或多重性症状的面貌出现，故称为综合症。这是因为，人体的每条染色体上大都有着成百成千个基因，当染色体上某一片段结构发生了异常，其中的许多基因也就受到影响，而分别由这些基因控制的许多性状当然亦就都发生异常，因此，所造成的后果是比较严重的。至于染色体数目异常，由于是完全失丢（或重复）了一整条染色体上的全部基因，所以后果更为严重。染色体遗传病的诊断核型分析什么叫核型染色体组在有丝分裂中期的表型，是染色体数目、大小、形态特征的总和。怎样进行核型分析？将待测的细胞的染色体按照该生物固有的染色体形态特征和规定，进行配对、编号和分组，并进行形态分析的过程。（1）常规的形态分析。选用分裂旺盛细胞的有丝分裂中期的染色体制成染色体组型图，以测定各染色体的长度（微米）或相对长度（%），着丝粒位置及染色体两臂长的比例（臂比），鉴别随体及副缢痕的有无作为分析的依据。（2） 带型分析。显带技术是通过特殊的染色方法使染色体的不同区域着色，使染色体在光镜下呈现出明暗相间的带纹。每个染色体都有特定的带纹，甚至每个染色体的长臂和短臂都有特异性。根据染色体的不同带型，可以更细致而可靠地识别染色体的个性。（3） 着色区段分析。染色体经低温、KCl和酶解，HCl或HCl与醋酸混合液体等处理后制片，能使染色体出现异固缩反应，使异染色质区段着色可见。在同源染色体之间着色区段基本相同，而在非同源染色体之间则有差别。因此用着色区段可以帮助识别染色体，作为分析染色体组型的一种方法。（4）定量细胞化学方法。即根据细胞核、染色体组或每一个染色体的DNA含量以及其他化学特性去鉴别染色体。如DNA含量的差别，一般能反映染色体大小的差异，因此可作为组型分析的内容。染色体组型分析有助于探明染色体组的演化和生物种属间的亲缘关系，对于遗传研究与人类染色体疾病的临床诊断也非常重要。易位的定义和类型非同源染色体之间互换片段的一种畸变。易位：相互易位，罗伯逊易位平衡易位两条非同源染色体发生交换后，基因组成和表型均保持不变。这种易位对基因表达和个体发育一般无严重影响。倒位。举出四个常见的染色体遗传病的例子。唐氏综合症，18-三体综合征，13-三体综合征，猫叫综合征核型书写的格式染色体号数；臂的符号（q&p）；区号；带号eg:2p13二号染色体短臂1区3带七、 群体遗传学群体遗传学研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，运用数学手段，即用数理统计学的方法来研究群体中基因频率和相对应的表型一一因型频率在群体中的分布特征及变化规律的科学就是群体遗传学。群体:指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个体群，也称为孟德尔式群体(Mendelianpopulation)。基因库：一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库(genepool)。基因组：一种生物体具有的所有遗传信息的总和。基因频率：指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于1。基因型频率：指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于1。Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律：一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。每个世代基因频率保持不变。p+q=1基因型频率按下列分布展开P2+2pq+q2=1适合度：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。一般用相对生育率(relativefertility)来衡量。随机遗传漂变：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。近亲婚配：是指在3〜4代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间的婚配称为近亲婚配(consanguineousmarriage)。近婚系数(inbreedingcoefficient，F)：近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率。亲缘系数(coefficientofrelationship)：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。建立者效应:在一些隔离群体中，基因频率是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果。遗传负荷:指在一个群体中，由于致死基因(lethalgene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。来源于突变负荷和分离负荷。影响群体遗传平衡的因素：突变及突变间的平衡选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离迁移近亲婚配遗传平衡的计算应用。比如，发病率，基因，基因型频率的计算。八、 生化遗传病生化遗传病Garrod(1899)提出先天性代谢差错的概念Pauling(1949)提出分子病的概念遗传方式大多数为AR，少数为XR,极少数为AD生化遗传病是上述两类遗传病的总称。分子病：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1运输性蛋白病2.凝血及抗凝血因子缺乏症3.免疫蛋白缺陷病4.膜转运蛋白病5.受体蛋白病6.胶原蛋白病酶蛋白病，先天性代谢差错编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。镰状细胞贫血，地中海贫血因0珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。苯丙酮尿症(PKUI)发病率1/16500有特殊的气味黑色素合成减少，患者的眼睛、毛发和肤色较浅；5-羟色胺合成减少，影响大脑发育。PAH基因定位于12q24.1，全长约90kb。含13个外显子和12个内含子，成熟的mRNA只有2.4kb。PAH基因突变大多为点突变，少数为缺失。白化病(albinism)基因定位于11q14-q21，长50kb，有5个外显子和4个内含子。白化病发病以点突变为主。Phe'AHTyt_popJ迎理鳖Melanin半乳糖血症(galactosemia)人类的一种常染色体隐性遗传病半乳糖血症系半乳糖-1-磷酸尿苷酸转移酶(galactose-1-phosphateuridyltransferase，Gal-1-PUT)缺乏所引起的先天性代谢紊乱性疾病。生化遗传病的主要遗传方式九、基因工程基因工程将目的DNA片段或人工合成的基因，通过运载体在体外重组、转移并插入到另一种生物的基因组中，使其表达为新的性状或用于进一步的研究。也称基因工程(geneticengineering)，是基因操作的核心技术。包括DNA克隆(DNAcloning)和分子杂交(molecularhybridization)。重组DNA技术流程构建；转化；扩增(克隆)；分离和检测限制性内切核酸酶能够识别DNA链的特定部位并能进行切割。通过识别DNA中特异碱基序列(一般为回文结构或反向重复序列)将DNA双链切断，形成黏末端或平末端的片段。包括I型(EC3.1.21.3)、II型(EC3.1.21.4)和III型(EC3.1.21.5)三种。探针分子杂交检测其互补序列的标记DNA或RNA序列，能在许多DNA或RNA序列的复杂混合物中识别所需克隆的分子。DNA探针(DNAprobe)RNA探针(RNAprobe)寡核苷酸探针(oligonucleotideprobe)分子杂交点印迹(dot-blot)法Southern印迹，Northern印迹，Western印迹，免疫印迹SouthernBlot一是将待测定核酸分子通过一定的方法转移并结合到一定的固相支持物(硝酸纤维素膜或尼龙膜)上，即印迹(blotting)；二是固定于膜上的核酸同位素标记的探针在一定的温度和离子强度下退火，即分子杂交过程。该技术是1975年英国爱丁堡大学的E.M.Southern首创的，Southern印迹杂交故因此而得名。聚合酶链式反应，PCR是一种在体外(invit)短时间内大量、迅速的选择扩增特定的靶DNA序列的核酸扩增方法。优点：迅速，灵敏，稳定缺点：需要靶序列的信息；PCR产物长度有限；DNA复制的不确定性基因文库基因组文库：用限制性内切酶切割细胞的整个基因组DNA，可以得到大量的基因组DNA片段，然后将这些DNA片段与载体连接，再转化到细菌中去，让宿主菌长成克隆。这样，一个克隆内的每个细胞的载体上都包含有特定的基因组DNA片段，整个克隆群体就包含基因组的全部基因片段总和称为基因组文库。cDNA文库：以mRNA为模板，经反转录酶催化，在体外反转录成cDNA，与适当的载体(常用噬菌体或质粒载体)连接后转化受体菌，则每个细菌含有一段cDNA，并能繁殖扩增，这样包含着细胞全部mRNA信息的cDNA克隆集合称为该组织细胞的cDNA文库。载体运载体(Vector)是能将外源目的DNA导入受体细胞，并可自我复制和增殖的工具。分子量小。有多种限制酶切位点。有可供选择的标记基因或报道基因。克隆载体有复制起点，表达载体有启动子。十、基因定位基因定位利用一定的方法将一个基因确定到染色体上的实际位置上。基因克隆用一定的方法把不同位点上的基因分离出来。连锁分析，图距利用被定位的基因与在同一染色体上另一遗传座位相连锁的特点，将该基因定位在某一染色体或染色体某一区带上。遗传标记基因定位是确定某一基因在染色体上的未知位置，用连锁分析法进行基因定位需要一些遗传位点，这些位点应按孟德尔方式遗传，且具有多态性以显示其连锁关系，这些标记位点称为遗传标记。体细胞杂交体细胞杂交(somaticcellhybridization)又称细胞融合(cellfusion),是将两个同种和/或不同种的细胞融合成一个新细胞，即杂种细胞(hybridcell)。病毒诱导的细胞融合一一仙台病毒化学融合技术一一聚乙二醇(PEG)电融合技术 电穿孔法原位杂交，荧光原位杂交原位杂交(InSiteHybridization，ISH):利用同位素标记的DNA探针，与玻片上的中期染色体进行杂交。是一种直接进行基因定位的方法。荧光原位杂交(FISH):用特殊的荧光素标记DNA探针，与玻片上的染色体或细胞组织标本进行杂交。十一、药物遗传学药物遗传学定义和作用是药理学与遗传学相结合的边缘学科，研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学的研究丰富了人类遗传学的内容，对临床医学有重要意义。基因芯片固定有寡核苷酸、基因组DNA或cDNA等的生物芯片。利用这类芯片与标记的生物样品进行杂交，可对样品的基因表达谱生物信息进行快速定性和定量分析。基因组个体或细胞所含的全套基因的总和。在原核生物中即一个连锁群中所含的全部遗传信息。十二、肿瘤遗传学肿瘤:泛指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。85%为癌(carcinoma)2%为肉瘤(sarcoma)5%为淋巴瘤(lymphoma)3%为白血病(leukemia)二次突变理论正常视网膜要变成瘤细胞必须经过一对具有肿瘤抑制作用的等位基因的连续2次突变事件。遗传性肿瘤是由于第一次突变发生于生殖细胞或由父母遗传而来，而视网膜体细胞中只要再发生一次突变，即导致该肿瘤抑制蛋白的完全消失，完成肿瘤转化。非遗传性肿瘤则是由于同一个体细胞内连续发生二次独立的体细胞突变，相比之下，可能性要小得多。因此，遗传性肿瘤有家族性、双侧性、早发性的特点，而非遗传性肿瘤则发病迟，具散发性单侧性的特点。癌基因：细胞中发生了突变或过度表达并可引起细胞癌变的原癌基因。活化后能引起正常细胞转变为癌细胞的基因。病毒癌基因病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。病毒中确实存在促使肿瘤发生的基因一一毒癌基因，病毒癌基因可以致癌。细胞癌基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因，称为细胞癌基因(c-onc)。原癌基因肿瘤细胞中存在着显形作用的癌基因，在正常细胞中有与之同源的正常基因被称为原癌基因。原癌基因的产物与细胞的生长与分化有关。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态，因此，原癌基因概念为正常细胞中存在的，与细胞生长和分化相关，激活后可促使癌变的基因(与病毒癌基因同源或不同源)。肿瘤抑制基因20世纪70年代初，AlfredKnudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤首次提出了肿瘤抑制基因模型，即2次打击学说(two-hittheory)。肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的，即只有一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。病毒癌基因与细胞癌基因的比较序列上高度同源；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；v-onc来源于c-onc。脆性部位即人类染色体上的一些发生断裂的部位。其特征是中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现断裂或裂隙。十三、免疫遗传