2023年诺贝尔生理学或医学奖与新冠疫苗课件

2023年诺贝尔生理学或医学奖与新冠疫苗北京时间2023年10月2日，“2023年诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单揭晓。诺贝尔奖委员会宣布，将该奖项授予美国科学家卡塔林·卡里科（KatalinKarikó）和德鲁·魏斯曼（DrewWeissman），因为他们发现了核苷酸碱基修饰，从而开发出有效的抗COVID-19mRNA疫苗。他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合732万元人民币），相比去年增加100万瑞典克朗。减毒疫苗早期的疫苗一般由“活”病毒组成，这些病毒通常带有令它们毒性减弱的突变，使它们的危险性低于野生病毒，同时又能够让人体产生免疫反应。

活疫苗非常有效，曾一度让人类免于大规模的灾害，例如我们熟知的早期天花疫苗和狂犬疫苗。但活疫苗也有缺点：首先，制造十分困难，因为病毒只能在活细胞中生存；其次，减毒版的完整病毒也依然具有威胁性，可能会伤害那些免疫力较弱的人；最关键的是，用于制造活疫苗的病毒有变异的可能，这使得它们危险性倍增，就像脊髓灰质炎的减毒活疫苗口服后，病毒在接种者体内可能会发生回复突变，恢复神经毒性，在排出后反而会导致病毒扩散，造成严重后果。灭活疫苗随着科学的进步，很多现代疫苗放弃了早期使用的“活病毒”，开始采用灭活病毒来生产疫苗。现在，不少亚单位疫苗甚至不需要使用完整的病毒（无论死活），只需采用可以被免疫系统识别的病毒片段，比如蛋白质或者多糖等，就能起到免疫的作用。

但灭活疫苗接种剂量大，免疫期短，免疫途径单一（只能引发体液免疫）。mRNA技术的发展

1990年，生物学家利用小鼠实验证明，将编码蛋白质的DNA或mRNA添加到活细胞中，可以让小鼠大量生产这种蛋白质。这个发现令人雀跃，因为比起生产蛋白质，在实验室中生产DNA和RNA要容易得多。但理论和实践之间永远都存在着距离。科学家们遇到的第一个障碍就是人体对外源RNA的防御措施。在我们的血液、汗水和眼泪中存在“RNA酶”，这种酶可以迅速分解细胞外发现的任何RNA。即使外源RNA突破了这道防线，成功侵入细胞，它们还是会触发一系列来自细胞的防御反应。mRNA技术的发展

Kariko与Weissman意识到在过去的实验中，他们曾在对照组里使用了一种叫做转运RNA（tRNA）的分子。这种RNA也会形成复杂的结构，却在实验中不会引起免疫系统的误伤。

人们很早就知道，tRNA上有很多化学修饰。从结构上看，这些化学修饰就像是伪装一样，能躲开免疫系统的攻击。而当两名科学家将这些化学修饰照搬到mRNA上后，奇迹出现了！修饰后的mRNA不再会引起额外的免疫反应，这也一举粉碎了mRNA技术应用道路上的最大障碍。2019年全球新冠病毒大流行在新冠疫苗之前，mRNA技术还尚未开发出一款上市的产品。面对新冠疫情，mRNA技术临危受命，交出了一份令人满意的答卷。新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）是一种急性呼吸道传染性疾病，其病原体是严重急性呼吸综合症冠状病毒⁃2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2)。由于COVID-19缺乏特效的抗病毒药物以及有效的治疗措施，疫苗接种是最为有效的防治措施。新型冠状病毒SARS-CoV-2属于冠状病毒科β⁃冠状病毒属，有包膜，其基因序列为单股正链的RNA，具有强致病性和高传染性等特点。病毒颗粒呈球形或多形，直径约为60-140nm。其表面的S蛋白是一种主要的抗原。新型冠状病毒mRNA疫苗新型冠状病毒mRNA疫苗将RNA分子包裹在脂质纳米颗粒中。肌肉注射后，mRNA在宿主细胞中内化，并作为模板合成S蛋白。可以诱导体液免疫和细胞免疫，有良好的保护效果。新冠病毒mRNA疫苗作用机理新冠病毒mRNA疫苗作用机理①注射的mRNA疫苗被抗原呈递细胞内吞。②mRNA进入胞质后，由核糖体翻译成蛋白质，翻译的抗原蛋白可以通过几种方式刺激免疫系统。③细胞内抗原被蛋白酶体复合物分解成较小的片段，片段通过主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子在细胞表面展示给细胞毒性T细胞（就是CD8+T细胞）。④活化的细胞毒性T细胞通过分泌溶细胞分子，如穿孔素、颗粒酶等杀死感染细胞。⑤此外，分泌的抗原可被细胞摄取，在内体内部降解，并通过MHCII类蛋白在细胞表面呈递给辅助性T细胞（就是CD4+T细胞）。⑥辅助性T细胞通过刺激B细胞产生抗体，并通过炎性细胞因子激活吞噬细胞，如巨噬细胞，有利于循环病原体的清除。mRNA疫苗的优势与传统方法相比，mRNA疫苗在安全性、成本效益、诱导细胞和抗体介导的免疫应答方面具有多种