凝血机制与抗凝治疗

凝血机制与抗凝治疗止血过程第二步血小板粘附聚集核心因素：血小板第一步血管收缩核心因素：内皮细胞第三步纤维蛋白生成核心因素：凝血因子止血血栓形成示意图血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带

胶原组织因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板汇集凝血酶是凝血过程中的主要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板汇集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2023(34)4:417-428内皮损伤血小板原因凝血原因(含抗凝及纤溶)血管原因血流原因(淤滞)动脉血栓静脉血栓动脉血栓和静脉血栓的形成机制动脉血栓和静脉血栓的差别

白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”

高流速 低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板血小板房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内也常有低水平凝血系统激活，但血液不会凝固成血栓凝血因子血小板内皮细胞促血栓功能抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗血栓功能正常止血状态促血栓活性抗血栓活性血管内皮的抗血栓作用屏障作用预防凝血因子、血小板与内皮下的成份接触，从而防止凝血系统和血小板的活化抗血小板汇集作用合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而克制血小板的汇集灭活凝血因子作用可灭活FⅡa、FⅩa等多种活化的凝血因子降解纤维蛋白作用组织型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶，降解已形成的纤维蛋白，确保血管的通畅活化的凝血因子的清除凝血中形成的凝血酶85%-90%被纤维蛋白吸附，即有利于加速局部凝血反应，也防止了凝血酶向其他部位扩散进入循环的多种活化凝血因子：被血液稀释被抗凝物质灭活被单核巨噬细胞吞噬正常凝血机制内源性凝血途径外源性凝血途径DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2023;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2023;26:41-48凝血共同途径VIIa组织因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa血小板激活凝血酶在凝血机制中起着关键作用三大生理性抗凝系统抗凝血酶(AT)主要克制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，对FⅦa和FⅫa的克制作用较弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。蛋白C系统主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调整蛋白(TM)构成。凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅因子：FⅧa和FⅤa(为FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，从而克制FⅩ和FⅡ的活化。PS为APC的辅因子。组织因子途径克制物(TFPI)与FⅩa形成1:1复合物，使其灭活。与FⅦa-TF结合，使TF失去促凝活性。凝血系统与天然抗凝血系统内源性凝血途径外源性凝血途径凝血共同途径VIIa组织因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIaTFPI抗凝血酶PC系统天然抗凝物类似药物及其作用靶点内源性凝血途径外源性凝血途径凝血共同途径VIIa组织因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa重组TFPI重组抗凝血酶重组活化PC老式与新的凝血药物及其作用靶点内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa抗凝血酶肝素类华法林*抗凝血酶磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群阿加曲班水蛭素各不同年代抗凝药进入临床应用ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa(1:1ratio)一般肝素1930sⅩa

静脉间接Ⅹa克制剂2023Ⅱa口服直接凝血酶抑制剂2023ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa(Ⅹa>Ⅱa)低分子肝素1980sⅡ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ

(ProteinC,S)华法林Ⅹa口服直接Ⅹa克制剂2023Ⅱa静脉直接凝血酶抑制剂1990s1940s华法林抗凝机制维生素

KⅦIXⅩⅡ华法林拮抗维生素

K肝脏合成未活化的凝血因子华法林经过克制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达成抗凝目的华法林并非临床的最佳选择肝素类药物经过抗凝血酶间接发挥抗凝效果外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性凝血途径XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素低分子肝素组织因子抗凝血酶磺达肝癸钠抗凝血酶肝素类抗凝药的抗凝机制一般肝素平均分子量15000d有相同的抗Ⅹa与抗Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Ⅹa不小于抗Ⅱa活性(抗Ⅹa：抗Ⅱa=2-4:1)戊糖(磺达肝癸钠)分子量1728d

只有抗Ⅹa活性肝素类药物并非临床的最佳选择理想抗凝药物的特点口服作用点单一疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服老式抗凝药物的诸多不足…内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa因子Xa与因子IIa是凝血途径中的关键原因成为最受溺爱的抗凝药物靶点新型抗凝药物的研发倾向于克制凝血瀑布中起关键或限速作用的单一凝血因子，如Ⅹa和Ⅱa。利伐沙班阿哌沙班达比加群因子Ⅹa克制剂与因子Ⅱa克制剂，孰优孰劣？McCart.AnnPharmacotherap2023;36:1042–57Esmon,ISTH2023Iekoetal.JThrombHaemost2023;2:612从机制上看，因子Xa克制剂和因子IIa克制剂各有千秋，难分伯仲，应更关注临床疗效与安全性。因子Ⅹa因子Ⅱa上游下游作用单一，限制因子Ⅱa的生成除了具有促凝作用，还有抗凝、致炎、血小板激活等作用高效彻底因子Ⅹa克制剂与因子Ⅱa克制剂

药理学性质比较性质达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶点Ⅱa因子Xa因子Xa因子Xa

因子前体药物是否否否生物利用度6.5%80%60%50%给药剂量b.i.d.o.d.b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h9-11h肾排泄80%33%(66%)25%35%监测否否否否相互作用P-gp3A4/P-gp3A43A4/P-gp起效时间0.5-2h2-4h1-4h1-4h抗凝药物小结药物名称给药途径作用靶点传统抗凝药华法林口服Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa普通肝素静脉或皮下Ⅹa=Ⅱa低分子肝素静脉或皮下Ⅹa>Ⅱa磺达肝素钠静脉或皮下Ⅹa新型抗凝药利伐沙班阿哌沙班口服Ⅹa阿加曲班水蛭素静脉Ⅱa达比加群口服Ⅱa单一靶点、直接起效、口服、无需监测达比加群：全新的直接凝血酶克制剂达比加群为全新的直接凝血酶克制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物，具有里程碑意义2023年2月28日取得中国SFDA同意直接IIa因子克制剂外源性凝血途径ⅪaⅨaⅩaⅡa纤维蛋白原纤维蛋白ⅫaⅦa组织因子内源性凝血途径DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426达比加群Dabigatran达比加群的作用机制结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白从而阻断了凝血瀑布网络的最终环节及血栓形成。能够从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群药代动力学数据简介达比加群口服给药后的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后，0.5至2.0小时达成峰浓度（Cmax）。进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在屡次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时，2－3天后达成稳态。半衰期不依赖于给药剂量。半衰期在肾功能不全时会出现延长。达比加群的分布容积为60-70L，后者超出了人体体液总量，提醒达比加群具有中度的组织分布特征。达比加群主要以原形经由尿液排泄（85％），清除率为与肾小球滤过率相应，约为100ml/min。粪便排泄占给药剂量的6％。达比加群的适应症2023年3月在欧洲获批首个适应症：成人择期全髋关节置换术或全膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞事件的一级预防。2023年10月在美国和加拿大获批预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞(SPAF)的适应症。2023年8月，SPAF适应症在欧洲取得同意。2023年2月28日，SPAF适应症在中国取得同意。目前已经有>100个国家同意了SPAF的适应症。中国获批的适应症预防存在如下一种或多种危险原因的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数<40%伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级年龄≥75岁年龄≥65岁，且伴有如下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压禁忌症已知对活性成份或本品任一辅料过敏者重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）患者临床上明显的活动性出血有大出血明显风险的病变或情况联合应用任何其他抗凝药物有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆机械人工瓣膜可能增长出血风险的原因年龄≥75岁中度肾功能不全（30～50ml/minCrCL）联合使用强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等低体重（<50kg）联合使用可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、SSRIs或SNRIs以及其他可能减弱止血功能的药物有特殊出血风险的疾病/操作，如先天性或获得性凝血功能异常、血小板减少或功能性血小板缺陷、近期活检或大创伤、细菌性心内膜炎、食管炎、胃炎或胃食管反流等抗凝活性的监测单剂口服给药后，达比加群的Cmax和AUC与达比加群酯的剂量呈正百分比升高，具有线性药代动力学特征，且具有较强的可反复性。且极少发生药物、食物相互作用，所以不需要常规监测抗凝活性。