免疫学原理：白细胞分化抗原和粘附分子

白细胞分化抗原和粘附分子

人白细胞分化抗原粘附分子

CD分子和黏附分子及其单抗的临床应用主要内容免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触或通过分泌细胞因子或其他活性分子介导的作用。免疫细胞相互识别的物质基础是细胞表面功能分子，包括抗原、受体或其他分子。细胞表面功能分子也称为细胞表面标记白细胞分化抗原和黏附分子是免疫细胞膜分子前言人白细胞分化抗原

（LeukocyteDifferentiationAntigens)

造血干细胞在发育成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。基本概念

应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原，其编码基因及表达细胞均鉴定明确者，称CD。目前：CD1-CD363CD的概念

ClusterofDifferentiation

跨膜的蛋白或糖蛋白，有些是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。生物化学特性胞膜外区、跨膜区和胞浆区基本结构胞膜外区结构分类TNFRsuperfamily肿瘤坏子因子受体超家族TNFsuperfamily肿瘤坏死因子超家族Integrinfamily整合素家族C-lectinsuperfamilyC型凝集素超家族CKRfamily细胞因子受体家族Igsuperfamily,IGSF免疫球蛋白超家族TNFRsuperfamily表皮生长因子受体超家族Leucine-richRepeat富含亮氨酸重复序列跨膜区结构分类趋化因子受体、CD977次跨膜分子CD475次跨膜分子CD81、CD20、FceRIb4次跨膜分子CD393次跨膜分子CD362次跨膜分子大部分I次跨膜CD16,CD58GPI连接膜分子CD36CD47CD81-5次跨膜CD97-7次跨膜GPI连接膜分子胞质区结构

主要参与信号转导，或同某些胞浆蛋白和细胞骨架蛋白相连，因此胞质区存在着与此功能相适应的结构域或基序。蛋白酪氨酸激酶结构域PDGFR蛋白酪氨酸磷酸酶结构域CD45死亡结构域ITAM/ITIM基序人白细胞分化抗原的功能1.受体2.共刺激分子3.黏附分子种类分布功能TCRT细胞特异性识别抗原肽BCRB细胞特异性识别抗原NKRNK激活／抑制杀伤细胞PRR吞噬细胞，DC抗感染，感应危险信号识别受体ITAMCD81CD21CCPCD19CD80/86CD40TNFRSFBCRIgMVVC1VVC1C1C1SSSSSSSSssSSSSssC2VC2VCD19/CD21/CD81CD22

C2C2C2C2

C2VVCD79bCD79aC2VVSS

SS

CD79aCD79bVC2SS

SS

VC2VSS

SS

SS

SS

SSSS

SS

SS

SS

SS

C1VSS

C1SS

C1SS

SSSS

C1SS

SS

C1C1

与B细胞识别、黏附和活化有关的CD分子的结构种类分布功能MHC-Ⅰ类分子广泛识别Ag肽,提呈AgMHC-Ⅱ类分子APC活化T识别Ag肽,提呈Ag协同刺激分子(Co-stimulatingmolecule)APCT/B调节T/B细胞，信号转导细胞黏附分子（CAM）广泛细胞生长，分化，迁移，炎症，凝血，创伤愈合

已证实的相互作用，未证实的相互作用；*组成性表达，^活化诱导；CVCVCVCVCVCVCVCVVVVVVVVVVV?HVEMB7-1(CD80)B7-2(CD86)ICOS-L/B7-H2(CD275)B7-H1/PD-L1(CD274)B7-DC/PD-L2(CD273)B7-H3(CD276)B7-H4/B7xBT3.1(CD277)CD28

*

T活化的第二信号

CTLA-4已活化T的负调控(CD152)^ICOS主要对Tfh和Th2(CD278)^PD-1

抑制T及Ck产生；(CD279)^

抑制B及类别转化

促进T增殖和CTL分化，促进IFN-

分泌

BTLA(CD272)^

？???APCT细胞调节受体功能特点协同刺激分子相互识别及其免疫调节作用CD64CD32CD16

CD89CD23Fc

RIFc

RIIFc

RIIIAFc

RIIIBFc

RFc

RIFc

RII

/

ITAMSSITAM

SSCLCLCLC2VSS

C2SS

C2SS

C2VSS

C2SS

C2VSS

C2SSC2VSS

C2SSC2VSS

C2SS

C2VSS

C2SS

CNGPIIgFc受体的结构种类分布功能FcR吞噬/B/肥大细胞/DC/NK吞噬,杀伤,免疫调节补体受体吞噬细胞免疫调节，抗感染细胞因子受体广泛造血,细胞生长/分化/趋化死亡受体广泛诱导凋亡功能受体细胞间、细胞与基质相互识别白细胞黏附分子

内皮细胞黏附分子如CD11/CD18

CD54,CD15

CD62E,CD62LCD34淋巴细胞归位受体

血管内皮细胞地址素如CD49/CD29

CD106白细胞黏附分子

细胞外基质如CD49/CD29

细胞外基质,CD169(Siglec-1)免疫细胞相互识别如CD2

CD58,CD28/CD152

CD80/CD86,CD40

CD40L,CD273(PDL2)/CD274(PDL1)CD279(PD1)造血细胞

基质细胞CD164,CD165血小板结合细胞外基质CD36,CD41/CD61(gpⅡbⅢa),CD51/CD61(

V

3)内皮细胞相互结合CD31,CD112,CD321神经细胞黏附CD56(NCAM),CD171(NCAM-L1),CDw325(N钙黏蛋白)参与T细胞活化和信号转导如CD3,CD4,CD8,CD28,CD152(CTLA-4),CD279(PD-1),CD278(ICOS)参与B细胞活化和信号转导如CD19,CD20,CD21,CD23,CD40,CD81参与NK细胞活化和信号转导如CD2,CD16,CD94,CD158

CD161参与髓样细胞活化和信号转导如CD85(ILT/LIR),CD172,TLR1

TLR11(CD281

CD291)参加免疫细胞信号转导提呈脂类抗原CD1a

d调节抗原提呈CD74(Ii/I

),CD205参与凋亡的信号转导TNFRI(CD120a),Fas(CD95),DR4(CD261)、DR5(CD262)抗原递呈与细胞膜表面酶有关CD10(中性肽链内切酶),CD13(氨肽酶),CD26(二肽酰肽酶Ⅳ),CD38(ADP核糖基环化酶),CD39(外腺苷三磷酸双磷酸酶),CD45(酪氨酸磷酸酶),CD73(5’核苷酸外切酶),CD115(蛋白酪氨酸激酶),CD117(蛋白酪氨酸激酶),CD148(酪氨酸磷酸酶),CD157(ADP核糖基环化酶),CD249(氨肽酶)病毒及原虫受体CD4(HIVR),CD13(冠状病毒受体),CD21(EBVR),CD36(恶性疟原虫抗原受体),CD49d/CD29或CD49d/

7(轮状病毒受体),CD54(鼻病毒R，恶性疟原虫抗原受体),CD49b/CD29(埃可病毒R),CD81(HCVR),CD112(单纯疱疹突变株受体),CD150(麻疹病毒受体),CD155(脊髓灰质炎病毒受体),CD184(HIV辅受体),CD193(HIV辅受体),CD209(结合HIVgp120),CD321(呼肠孤病毒受体)肿瘤标志物CD10(CALLA),CD30(Ki-1),CD33(急性髓样细胞白血病),CD66(CEA),CD147,CD155(PVR),CD168(RHAMM),CD175s(sialyl-Tn),CD176(TF),CD228(黑素转铁蛋白),CD231(TALLA-1),CD318(CDCP1),CD326(EpCAM)黏附分子

(CellAdhesionMolecules,CAM)众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。基本概念黏附分子特性受体-配体结合参与细胞的识别、活化参与细胞信号转导、增殖分化、伸展与移动。黏附分子的共同特性大多为跨膜糖蛋白。粘附分子间是以配体-受体（可互称）相互结合而发挥作用同一类细胞可表达多种粘附分子，各自具有多种功能，同一类粘附分子也可表达于多种细胞表面。粘附分子配-受体结合可启动信号转导，其所介导的粘附作用及信号转导均与粘附分子密度及其与配体的亲和力有关。粘附作用呈可逆性，且非高度特异性。

黏附分子的分类整合素家族免疫球蛋白超家族选择素家族粘蛋白样家族钙离子依赖的粘附素家族整合素家族

（integrinfamily）1.由αβ两条链非共价键连接的异二聚体2.至少14种α亚单位和8种β亚单位，以β亚单位可将整合素家族分为8个组。

1

2

3

4

5

7

8

9

6

10

11

1

D

X

IIb

L

M

V

E

7

2

6

8

4

3

5图7-5整合素家族的组成整合素b亚单位配体功能b1组CD19CD49a~f(

1~

6)、CD51(

V)以及

7~

11

VLA1~VLA6，

V

1(VNR-

1)，

7

1、

8

1、

9

1、

10

1和

11

1

b2组CD18CD11a~c(

L、

M和

X)

LFA-1（CD11a/CD18）、Mac-1（CD11b/CD18）、p150-95（CD11c/CD18）和

D

2

b3组CD61CD41和CD51

血小板糖蛋白IIbIIIa（gpIIbIIIa，

IIb

3）和VN受体（

V

3）

b7组b7CD49d

473.一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。选择素家族1.有L、P和E选择素三个成员。2.胞膜外结构域由C型凝集素（CL）结构域、EGF结构域和补体调控蛋白结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。3.主要识别一些寡糖基团。选择素分布配体功能L(CD62L)白细胞，活化后下调CD15s*CD34淋巴细胞归巢参与炎症P(CD62P)血小板/巨核/活化内皮细胞CD15sCD15白细胞与内皮细胞和血小板黏附E(CD62E)活化的内皮细胞CD15sCLA白细胞与血管内皮细胞黏附,向炎症部位游走,肿瘤转移*唾液酸化的路易斯寡糖sLexICAM-1

(CD54)ICAM-2

(CD102)ICAM-3

(CD50)结合LFA-1结合LFA-1和

D

2结合Mac-1结合LFA-1和Mac-1结合鼻病毒C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

C2

S

S

免疫球蛋白超家族分布配体功能ICAM-1（CD54）分布十分广泛，包括造血和非造血细胞，活化后上调LFA-1、Mac-1和p150炎症，淋巴细胞活化和病原菌受体ICAM-2（CD102）

广泛分布于除中性粒细胞外的所有白细胞，血管内皮细胞和FDCLFA-1和Mac-1淋巴细胞再循环和炎症ICAM-3（CD50）组成性地高水平表达于白细胞和郎格汉斯细胞

LFA-1和DC-SIGN）介导白细胞之间以及T细胞与APC细胞之间的黏附，参与树突细胞与T细胞相互作用，诱导T细胞早期活化、黏附和增殖。黏附分子的功能1.免疫细胞识别中的辅助受体和协同活化信号2.炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附3.淋巴细胞归巢通过CD28/B7、LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3、CD4/MHCⅡ类分子或CD8/MHCⅠ类分子等黏附分子对的相互作用，促进T细胞活CD8/MHCⅠ类分子、LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3等黏附分子对参与CTL对靶细胞的杀伤作用。免疫细胞识别与活化免疫细胞识别ICAM-1B7ICAM-2

VCAM-1CD58

CD8/CD4CTLA-4LFA-1TCRCD2

VLA-4CD28MHC

I/IIAPCT细胞免疫应答中重要的粘附分子LFA-1/ICAM-1的结合，对于中性粒细胞与内皮细胞紧密的黏附和穿出血管内皮细胞到炎症部位发挥关键的作用。炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附LFA-1/Mac-1与ICAM-1/2结合,加强PMN与En黏附。PMN随后穿出毛细血管壁到达炎症部位s-Lex

E-选择素ICAM-1滚动、最初黏附s-Lx脱落LFA-1Mac-1上调mIL-8加强黏附、细胞伸展

渗出、穿越内皮细胞s-Lex和E-选择素结合，介导PMN滚动和最初的黏附En膜结合IL-8(mIL-8)上调PMNLFA-1/Mac-1表达并使其活化；IL-1、TNF-

上调EnICAM-1表达mIL-8选择素依赖

2整合素依赖LFA-1/Mac-1PWNEn中性粒细胞黏附、穿越血管内皮细胞过程淋巴细胞归巢淋巴细胞可借助粘附分子从血液回归至淋巴组织，此为淋巴细胞归巢（lymphocytehoming）黏附分子与肿瘤转移的关系

介导同种细胞互相粘附的黏附分子，使肿瘤细胞之间保持密切接触而难以脱离原发灶，原发灶癌细胞表面黏附分子表达降低可导致细胞之间黏附性的下降，使肿瘤细胞容易脱离原发灶而介导细胞－基质结合的黏附分子在癌细胞表面的高表达则有利于“着床”。往往与淋巴、血行转移灶形成相关。CD44：吞噬细胞糖蛋白Pgp-1CD44与淋巴细胞炎症部位浸润CD44V与卵巢肿瘤

作用于细胞及细胞外基质，改变卵巢癌破裂后播散到腹腔的肿瘤细胞的黏附性，使之容易黏附腹腔间皮并种植，在卵巢癌的腹腔播散中起到重要作用。调节细胞运动及状态，同时锁定在宿主细胞间质和基底膜上，使细胞更易侵犯脉管并定居生长。可使肿瘤细胞获得淋巴细胞样的伪装，逃避免疫系统的识别和杀伤，容易进入淋巴结并转移。整合素与卵巢肿瘤

整合素是一种重要的细胞黏附分子，肿瘤的侵袭转移主要是通过其表面的黏附受体与细胞外基质成分黏附实现的。其中整合素α5表达的降低有利于肿瘤细胞在与基质接触后的脱离，促进了肿瘤细胞经细胞外基质的浸润和转移。整合素α5的表达水平与卵巢肿瘤的浸润转移趋势具有密切的相关性，其阳性表达率越低，卵巢肿瘤越容易发生浸润和转移。肿瘤细胞核的多形性粘附分子细胞来源常见疾病举例sL选择素白细胞白血病、败血症、HIV感染、糖尿病、类风湿性关节炎sP选择素血小板、内皮细胞肝病、心脏病、血红蛋白尿、血栓性血小板减少性紫癜sE选择素内皮细胞糖尿病、败血症、系统性红斑狼疮、哮喘、高血压、肿瘤、类风湿性关节炎、血透sVCAM-1内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞、树突细胞泌尿