天然药物化学-第九章 生物碱

1第九章生物碱alkaloids2023/10/9

生物碱是一类十分重要的天然有机化合物，也是一类研究得最早的有生物活性的天然化合物。第一节概述morphine“生物碱的研究是天然药物化学发展的开端”

1803~1806吗啡(鸦片)德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱目前已分离10000多种2023/10/923一.生物碱的含义

生物碱一般指植物中含N的有机化合物下列除外：

低分子胺类：甲胺、乙胺；

非环甜菜因类、氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；2023/10/94比较确切的表述：生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物。环状化合物排除了小分子胺类、非环的多胺和酰胺负氧化态包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）化合物，但排除了含硝基（+3）和亚硝基（+1）的化合物。如：马兜铃酸2023/10/952023/10/96二、生物碱在生物界的分布植物界动物界：极少在系统发育较低的类群中，分布较少或无集中分布在系统发育较高的植物类群1.藻类、水生植物、异养植物中未发现生物碱2.菌类、麦角菌少数植物中含有3.地衣、苔藓植物中仅发现少数简单吲哚生物碱4.蕨类植物中除简单类型生物碱如烟碱外，结构复杂的集中分布在小叶型真蕨如木贼科、卷柏科、石松科等植物中1.裸子植物中仅紫杉科红豆杉属、松柏科松属、云杉属、油杉属、麻黄科麻黄属、三尖杉科三尖杉属等。极少2.单子叶植物：百合科、石蒜科、百部科。少数3.双子叶植物：毛茛科、木兰科、小檗科、防己科马钱科等。大部分2023/10/97极少与萜类、挥发油共存。生物碱类型越特殊，分布类群越窄。如托品类生物碱主要分布在茄科莨菪属和颠茄属植物中；二萜生物碱主要分布于毛茛科乌头属和翠雀属植物中；三萜类生物碱主要分布于虎皮楠科虎皮楠属植物中。多种生物碱在植物中共存，很少有只含一种生物碱的植物。同一植物中生物碱结构相似，多来源于同一个前体。2023/10/98三、生物碱的存在形式游离碱类：碱性极弱以游离碱的形式存在盐类：有机酸：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸酰胺类：秋水仙碱，喜树碱N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种，如氧化苦参碱氮杂缩醛（酮）类：如阿马林其他类：亚胺、烯胺、硫氮杂环、苷、季铵碱、酯2023/10/99第二节生物碱的分类及生源关系生物碱分类主要有三种方法：（1）来源分类（2）化学分类（3）生源结合化学分类按（3）法分类的生物碱可以分为氨基酸途径生成的生物碱和萜类及甾体来源的生物碱。2023/10/9102023/10/911一、有机胺类生物碱(苯丙氨酸/酪氨酸)麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine2023/10/9122023/10/9132023/10/914二、吡咯类生物碱(鸟氨酸)分类：简单吡咯类生物碱吡咯里西啶类生物碱2023/10/915简单吡咯类生物碱2023/10/916吡咯里西啶类生物碱2023/10/917三、哌啶类生物碱(赖氨酸)由哌啶衍生的生物碱。吡啶哌啶吲哚里西啶喹诺里西啶2023/10/9181、吡啶类生物碱以吡啶为母核，结构简单，常呈液态。2、吡啶类生物碱以哌啶为母核，结构简单。烟碱蓖麻碱胡椒碱2023/10/9193、吲哚里西啶类生物碱哌啶环和吡咯环共用一个氮原子，结构复杂多变。4、喹诺里西啶类生物碱两个哌啶环共用一个氮原子。中枢兴奋抗肿瘤2023/10/920四、托品类生物碱(鸟氨酸)由吡咯环和哌啶环骈合而成，两环共用一个氮原子和两个碳原子形成托品烷骨架。常以有机酸酯的形式在植物体内存在。莨菪碱东莨菪碱山莨菪碱M胆碱受体拮抗剂，胃肠道解痉，抑制胃酸分泌，镇静，扩瞳2023/10/921五、喹啉类生物碱(邻氨基苯甲酸)以喹啉环为基本母核。奎宁quinine，抗疟2023/10/922六、吖啶酮类生物碱(邻氨基苯甲酸)以9(10H)-吖啶酮为基本母核。2023/10/923七、异喹啉类生物碱(苯丙氨酸、酪氨酸)分布广，结构复杂，数量多。1、简单异喹啉类2、苄基四氢异喹啉类3、苯乙苄基四氢异喹啉类4、吐根碱类2023/10/9241、简单异喹啉类种类少，结构简单萨苏林萨苏里丁2023/10/9252、苄基四氢异喹啉类分子中都含有一个异喹啉骨架，包括更多环系和取代，结构复杂。去甲乌药碱罂粟碱厚朴碱强心解痉苄基四氢异喹啉类异喹啉的基本母核1位连有苄基。2023/10/926双苄基四氢异喹啉类两分子苄基异喹啉通过1-3个醚键相连而成的多聚体。以异喹啉母核为头，苄基为尾，可有头-头,尾-尾,头-尾等连接方式。汉防己甲素蝙蝠葛碱2023/10/927阿朴啡类和异阿朴啡类阿朴啡类生物碱是由苄基四氢异喹啉的苄基部分苯环和四氢异喹啉8-位脱去一分子氢形成的四环化合物。异阿朴啡类生物碱与阿朴啡类生物碱不同的是氮环外三个环形成的蒽核。2023/10/928吗啡烷类由苄基四氢异喹啉经酚羟基氧化、碳碳偶联等过程产生的含部分饱和菲核且具有四环骨架结构的生物碱。2023/10/929原小檗碱和小檗碱类由两个喹啉环稠合而成，区别在于C环氧化程度不同。2023/10/930普罗托品类原小檗碱或小檗碱的C-N单键裂解成三环体系，常具有14-羰基。2023/10/931菲叮类根据菲叮稠合基团不同分为苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类。2023/10/9323、苯乙基四氢异喹啉类分布少，活性高。2023/10/9334、吐根碱类由一个四氢异喹啉环和一个裂环烯醚萜开环片段拼合形成基本骨架。吐根碱(emetine)2023/10/934八、吲哚类生物碱(色氨酸)1、简单吲哚类只有吲哚母核，没有其他杂环结构。2、β-卡波林类具有吡啶并吲哚母核。吲哚靛苷β-carbolineplakortaminesB2023/10/9353、半萜吲哚类又称麦角生物碱。4、单萜吲哚类具有吲哚核和C9或C10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元。2023/10/9利血平(reserpine)降压365、双吲哚类两分子单帖吲哚类生物碱经分子间缩合而成。2023/10/9长春碱（vinblastine,VLB）R=CH3长春新碱（vincristine,VCR）R=CHO2023/10/937九、咪唑类生物碱种类不多，结构中具有咪唑环。2023/10/938十、喹唑酮类生物碱种类较少，结构中具有喹唑酮母核。2023/10/939十一、嘌呤及黄嘌呤类生物碱结构中具有嘌呤或黄嘌呤母核。2023/10/940十二、萜类生物碱(异戊烯合成途径)1、单萜类生物碱具有由环烯醚萜衍生而来，常与单萜吲哚类生物碱共存。猕猴桃碱龙胆碱肉苁蓉碱降压抗炎镇痛强壮2023/10/9412、倍半萜类生物碱具有倍半萜骨架，植物界分布窄。石斛碱萍蓬定2023/10/9423、二萜类生物碱含19个碳原子或20个碳原子构成的四环二萜或五环二萜，具有β-氨基乙醇、甲胺或乙胺形成的杂环。关附甲素(guanfubaseA)抗心律失常紫杉醇(taxol)抗肿瘤2023/10/9434、三萜类生物碱结构中具有三萜或降三萜骨架，数目较少。交让木胺B441、孕甾烷(C21)类生物碱结构中具有孕甾烷母核，主要指孕甾烷C-3或C-20位的单氨基或双氨基衍生物。2023/10/9十三、甾体类生物碱(异戊烯合成途径)452023/10/92、环孕甾烷(C24)类生物碱分子中具有19-环-4，4，14α-三甲基孕甾烷结构，母核常具有20个碳原子。462023/10/93、胆甾烷(C27)类生物碱1.胆甾烷类生物碱：以天然甾醇为母体的氨基化衍生物，常以苷的形式存在；2.异胆甾烷类生物碱：由胆甾烷类生物碱五元环与六元环异位形成。47第四节生物碱的理化性质一、性状1.组成：一般由C、H、O、N四种元素组成，少数含有Cl、S等；2.状态：一般为固体，少数为液体（烟碱、毒芹碱）。（1）液体生物碱一般不含氧元素；（2）液体生物碱可随水蒸气蒸馏；（3）固体一般为结晶形，有些为无定形粉未；3.味道：多具苦味，有些极苦；4.熔点：多数具确定的熔点，少数具双熔点(防己诺林)；2023/10/9485.颜色：多数呈无色，少数有颜色；2023/10/949二、旋光性（epticity）具有手性碳原子或本身为手性分子，具有旋光性变旋现象（PH、温度、溶剂）：PH：烟碱、北美黄连碱PH＝7，左旋；PH<7，右旋溶剂：麻黄碱CHCl3左旋，H2O中右旋游离碱与其盐旋光性不一致：

CHCl3中吐根碱左旋，但盐呈右旋生理活性与旋光性有关l（左）旋活性>d（右）旋活性莨菪碱散瞳作用：左旋活性：右旋活性＝100：1但有例外：古柯碱局麻作用：右旋>左旋2023/10/9501.亲脂性生物碱：仲胺和叔胺生物碱难溶于水、碱水（游离形式存在）溶于酸水（可以成盐）易溶于有机溶剂，首选CHCl3例外：吗啡难溶于CHCl3、乙醚伪石蒜碱难溶于CHCl3、乙醇麻黄碱同时溶于有机溶剂和水三、溶解度（solubility）2023/10/9512.亲水性生物碱季铵碱、氮氧化物、含-COOH的生物碱（可与N成盐）；液体生物碱、苷类易溶于水＋2023/10/9523.具有酸性基团的生物碱，具有两性，可溶于酸水，又可溶于碱水与其他生物碱混合时，碱水提取后，酸水中成盐隐性酚，需用浓度大的碱10％NaOH溶出2023/10/9534.含有内酯的生物碱，遇碱水，内酯环开环成盐，加酸后又还原，如：喜树碱、毛果芸香碱5.生物碱盐，易溶于水，难溶于有机溶剂例外：小檗碱盐酸盐（1：500）难溶于水麻黄碱草酸盐难溶于水6.一般生物碱无机酸盐水溶性大于有机酸盐2023/10/954类别溶剂亲脂性ALK水溶性ALKALK盐N→OEtOH溶溶溶溶水—溶溶±酸水溶溶溶溶碱水—溶—±CHCl3溶——溶2023/10/955四、生物碱的碱性1.碱性的产生碱性由来：N上孤对电子，与质子H+结合2.强度表示2023/10/956碱性越强，其Kb越大，PKb越小，其共轭酸Pka越大；即Pka越大，碱性越强；

pKa值碱度结构特征pKa＜2极弱碱酰胺类、部分杂环pKa2~7弱碱芳香胺、芳杂胺pKa7~12中强碱脂肪胺、脂杂胺、季铵pKa12强碱季铵、胍类2023/10/9573.碱性与分子结构的关系(1)氮原子的杂化度碱性：SP3>SP2>SPP电子比例：3/42/31/22023/10/958(2)诱导效应(a)供电性基团取代，使N电子云密度增高，碱性增强；如：二甲胺(Pka10.70)>甲胺(Pka10.64)>氨(Pka9.75)吸电性基团取代，使N电子云密度降低,碱性减弱；2023/10/9592023/10/960(b)氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性:

氮原子不处在桥头；强碱性；

氮原子处在桥头；碱性相对较弱；2023/10/961(3)诱导－场效应:场效应通过空间直接作用，又称为直接效应。前提：ALK中2个处境相同的N原子结果：2个N原子碱度差异较大△pKa↑2023/10/962(4)共轭效应（苯胺型、烯胺型、酰胺型）①苯胺型毒扁豆碱苯胺型（p-π），碱性减弱2023/10/963②烯胺型仲烯胺，C稳定，碱性弱叔烯胺，B稳定，碱性强2023/10/964氮原子不处在桥头；强碱性；

氮原子处在桥头；碱性相对较弱；2023/10/965③酰胺型+2023/10/966(5)空间效应2023/10/967莨菪碱Pka=9.65东莨菪碱Pka=7.50碱性强弱顺序：莨菪碱>山莨菪碱>东莨菪碱2023/10/968如果叔胺氮各键均处于下方孤电子对裸露，碱性增强苦参碱2023/10/969(6)分子内氢键2023/10/970L－麻黄碱D-伪麻黄碱2023/10/971生物碱沉淀剂：酸性条件

碘化鉍钾试剂(Dragendorff’sreagent)橘红色碘-碘化钾试剂(Wagner’sreagent)棕红色碘化汞钾试剂(Mayer’sreagent)白色或黄白色硅钨酸试剂(Bertrad’sreagent)灰白色沉淀生物碱显色剂：

矾酸铵-浓硫酸溶液(Mandelin试剂)钼酸铵(钠)-浓硫酸溶液(Frobde试剂)甲醛-浓硫酸试剂(Marquis试剂)浓硫酸乌头碱显紫色、小檗碱显绿色、阿托品不显色浓硝酸小檗碱棕红色、秋水仙碱显蓝色、乌头碱咖啡色五、生物碱的检识2023/10/972第五节生物碱的提取分离一、总生物碱的提取1.水或酸水－有机溶剂提取2023/10/973生物碱盐阳离子交换原理：RSO3-H++Na+Cl-

RSO3-Na++H+Cl-当生物碱遇酸成盐以后，在水中离解成离子B+HCl[BH]+Cl-RSO3-H++[BH]+Cl-RSO3-[BH]++HClRSO3-[BH]++NH4+OH-RSO3-NH4

++B+H2O得到的生物碱再用有机溶剂进行洗脱交换：碱化2023/10/9742.醇－酸水－有机溶剂提取2023/10/9753.碱化－有机溶剂提取2023/10/9764.水溶性生物碱和季铵碱的提取分离水溶性生物碱的提取分离某些亲水性生物碱如N-氧化物，常用与水不相混溶的有机溶剂如正丁醇、异戊醇进行提取。2023/10/9774.水溶性生物碱和季铵碱的提取分离季铵碱的提取分离雷氏铵盐沉淀分解原理：B2SO4+BaCl2BaSO4+2B.ClB++NH4+

[Cr(NH3)2(SCN)4]B[Cr(NH3)2(SCN)4]雷氏铵盐生物碱盐生物碱雷盐2B[Cr(NH3)2(SCN)4]+Ag2SO4B2SO4+2Ag[Cr(NH3)2(SCN)4]雷氏银盐2023/10/9782023/10/979二、生物碱的分离CHCl3层（酚性叔胺碱）

NH4Cl处理有机溶剂萃取有机溶剂层（酚性弱碱性生物碱）氨水调pH9～10有机溶剂萃取正丁醇层（水溶性生物碱）水溶性生物碱酸水（2%H2SO4、2%酒石酸等）溶解、滤过总生物碱酸水滤液有机溶剂萃取（CHCl3、苯等）有机溶剂层（弱碱性生物碱）酸水层（中强、强碱性生物碱）1%～2%NaOH液萃取碱水层有机溶剂层

非酚性弱碱性生物碱有机溶剂层碱水层

1%～2%NaOH萃取碱水层有机溶剂层（非酚性叔胺生物碱）①pH＞12正丁醇萃取②酸化，加生物碱沉淀试剂，滤过NH4Cl/CHCl3沉淀分解①或②2023/10/980(一)利用生物碱碱性强弱不同进行分离PH梯度分离法

①混合物溶于稀酸水，逐渐调碱性，分别用CHCl3萃取PH由低到高，生物碱碱性由弱到强②混合物溶于CHCl3中，用缓冲液依次萃取PH由高到低，生物碱碱性由强到弱2023/10/981捏2023/10/9822023/10/9832023/10/984碱化利血平阿马林蛇根碱蛇根碱Pka10.8阿马林Pka8.15利血平Pka6.62023/10/985(二)利用游离生物碱的溶解度不同进行分离2023/10/9862023/10/987(三)利用生物碱盐类的溶解度不同进行分离麻黄碱草酸盐难溶于水盐酸伪麻黄碱纯品2023/10/988(四)利用生物碱的特殊功能团性质进行分离：2023/10/989硅胶柱：展开剂中一般加少量二乙胺等碱性试剂；大孔树脂Sephdex-LH20各种加压柱低压柱、中压柱、制备性HPLC等；(5)色谱法2023/10/9902023/10/991

请将化合物A、D、F与下页分离示意图中的数字配对：2023/10/992

分离流程示意图2023/10/9932023/10/9942023/10/9952023/10/9962023/10/9972023/10/9982023/10/999＋如果某一植物中含有以下几种生物碱，试写出提取分离的方案2023/10/9100

生物碱实例(一)麻黄生物碱类（－）麻黄碱(+)伪麻黄碱（l－ephedrine)（d-pseudoephedrine)化学结构2023/10/9101性质1.L－ephedrine：无色腊状固体或晶形固体，也可能是颗粒。易溶于水（1：20）或乙醇，也可溶于氯仿、乙醚、苯或甲苯。Bp：40℃，有挥发性，可随水蒸气蒸馏。草酸盐难溶于冷水2.d-pseudoephedrine：由乙醚结晶为长斜方形晶体，易溶于氯仿、乙醚、苯或甲苯，难溶于水。碱性较前者强，其草酸盐易溶于冷水。2023/10/9102化学检识1.生物碱沉淀剂：一般不产生沉淀，遇碘化铋钾试剂产生不显著沉淀2.二硫化碳－硫酸铜反应：显黄色，加碱后变为黑棕色，可与叔胺类N－甲基麻黄碱类相区别3.茚三酮反应1％碳酸氢钠和茚三酮溶液，70℃水浴加热，10min内盐酸L－ephedrine

显蓝紫色，而盐酸d-pseudoephedrine不显色

2023/10/9103提取工艺加草酸溶液至pH6.5-7麻黄（切段、碾碎）加8倍量水，煮提2－3次提取液加氢氧化钠溶液至pH11－12加甲苯振摇碱水溶液甲苯萃取液草酸溶液甲苯溶液（循环使用）减压浓缩，冷却后过滤结晶（草酸麻黄碱）母液（含草酸伪麻黄碱）2023/10/9104来源：细叶小檗、黄芦木、刺黄连等小檗科小檗属植物的根或根皮、茎或茎皮主要成分：小檗碱、药根碱、小檗胺、巴马亭等化学结构：