NICU感染现状和治疗进展

NICU感染现状和治疗进展徐发林郑州大学第三附属医院

河南省儿童重症救护中心内容提要新生儿感染的现状NICU院内感染新生儿感染的诊断指标NICU抗感染治疗策略一.新生儿感染的现状每年4百万新生儿死亡98%的新生儿死亡在发展中国家Lancet2005新生儿死亡

现状

死因

WHO2000estimates发达国家感染其他窒息早产先天畸形发展中国家窒息 ELBW 感染 RDS/BPD 畸形

IVH Other≤500 501-600 601-700 701-800 801-900 901-1000根据体重分组，死亡原因20181614121086420ELBW新生儿死亡原因

信息来源病例分析,病原微生物结果，尸解(45%)和胎盘检查*Bartonetal.Pediatrics103:446,1999

新生儿感染最常见的入/出院诊断新生儿死亡的最常见原因1%死于严重的全身感染新生儿感染新生儿(尤其是早产儿)细菌感染和感染性休克发病率和死亡率高:低出生体重儿死亡率为10％在胎龄较小的新生儿更高患NEC的早产儿死亡率升高3倍早产儿免疫功能缺陷而容易发生:严重感染、机会感染

Ngetal.ArchDisChild1998 Bergeretal.ActaPaediatr1998 Brodieetal.PediatrInfectDisJ2000 Stolletal.Pediatrics2002机体防御新生儿(尤其是早产儿)机体防御功能不成熟:薄弱的

物理屏障:皮肤

(薄,静脉通路)粘膜

(损伤,

IgA)胃液的pH较高

多重免疫损害IgA,IgG及IgM水平低循环中趋化因子水平中性粒细胞储备不足

(量)中性粒细胞功能受损

(质)临床表现

早发型(早发型<72h)或晚发型(晚发型>72h)细菌感染:

非特异性症状和体征

(如体温改变,呼吸暂停,奶量下降，呼吸窘迫,黄疸，硬肿，出血，反应差，嗜睡等)

易与非感染性疾病混淆

(如早产儿呼吸暂停,环境温度改变或急速加重的慢性肺病)

迅速恶化

PPHN,感染性休克,DIC

死亡发病率：NNPD2002-03

分类活产婴儿(n=1,45,623)比例(%)总发病率43603.0发生时间（n=3308）早期发生221967.0晚期发生104631.6未特指431.3临床分类*败血症33082.3肺炎15781.1脑膜炎4630.3其他680.05NNPD2002-03,www.newbornwhocc,org细菌菌株：院内婴儿(N=1248)NNPDReport2002-03肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌大肠埃希菌假单胞菌白色葡萄球菌肠杆菌不动杆菌草绿色链球菌柠檬酸细菌其它细菌菌株：院外婴儿(N=1410)NNPDReport2002-03肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌大肠埃希菌假单胞菌白色葡萄球菌肠杆菌不动杆菌草绿色链球菌柠檬酸细菌其它病原菌1995年N=9952000年N=9102002-03年N=1248肺炎克雷伯菌299(30.0%)284(31.2%)406(32.5%)金黄色葡萄球菌130(13.0%)159(17.5%)170(13.6%)大肠埃希菌121(12.2%)95(10.5%)132(10.6%)B组链球菌3(0.3%)-13(1.0%)其他442(44.4%)372(40.9%)527(42.2%)印度院内新生儿败血症的病原菌*完整报告见于ArchDisChildF&N2009,March10,online

早产儿细菌感染病原菌分布1999年1月-2008年12月10年间入住郑州大学三附院NICU的早产儿感染患儿共471例，平均胎龄32+2w，平均体重1744g，男女比例4:1。其中败血症114例、肺炎265例、败血症并肺炎35例、脐炎10例、败血症并脐炎5例、肠道感染17例、泌尿系感染14例、脑膜炎2例、脓疱疮2例、眼部感染5例，其他5例。早产儿感染

以肺部感染（54-58%）、血液感染（30-36%）为主革兰阴性杆菌占65.35﹪、革兰阳性球菌占31.11﹪、其他细菌占3.54﹪血培养以革兰阳性球菌（70.12﹪）为主痰培养以革兰阴性杆菌为主假单胞菌以及L型菌、产酶菌等耐药菌株有增加趋势。

徐发林，李文丽，冯中静等，实用儿科临床杂志2008，23(14):1071-1073.

结果感染部位：培养细菌997株痰液636株（63.73﹪）血液290株（29.06﹪）粪便19株（1.90﹪）脐部16株（1.60﹪）其他36株（3.61﹪）997株细菌中

革兰阴性杆菌699株，主要为肺炎克雷伯氏菌188株（26.90﹪）、大肠埃希氏菌119株（17.02﹪）、铜绿假单胞菌64株（9.16﹪）、阴沟肠杆菌50株（7.15﹪）及嗜麦芽窄食假单胞菌51株（7.30﹪）；

革兰阳性球菌232株，主要为金黄色葡萄球菌93株（40.09﹪）、表皮葡萄球菌57株（24.57﹪）及其他凝固酶阴性葡萄球菌52株（22.41﹪）。

血培养病原菌构成

290株血培养细菌中革兰阳性球菌197株（67.93﹪）、革兰阴性杆菌73株（25.17﹪）、其他20株（6.90﹪）；主要病原菌为金黄色葡萄球菌73株（25.17﹪）、表皮葡萄球菌54株（18.62﹪）及其他凝固酶阴性葡萄球菌32株（11.03﹪）。

痰培养病原菌构成

636株痰培养细菌中革兰阴性杆菌581（91.35﹪）、革兰阳性球菌52株（8.18﹪）、其他3株（0.47﹪）。主要病原菌为肺炎克雷伯氏菌152株（23.90﹪）、大肠埃希氏菌104株（16.35﹪）、肠杆菌75株（11.79﹪）、铜绿假单胞菌59株（9.28﹪）、嗜麦芽窄食假单胞菌53株（8.33﹪）

290株血培养细菌中L型菌77株（26.55﹪），211株葡萄球菌中耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）50株（23.70﹪），699株革兰阴性杆菌中产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）146株（20.89﹪）、产头孢菌素酶（AmpC）6株（0.86﹪）、产超超广谱β-内酰胺酶（SSBL）7株（1.00﹪）。

L型菌及产酶菌构成[(n)%]细菌种类

1998-2001年2001-2004年2005-2008年χ2PL型菌／细菌5／29（17.24）0／30（0）53／207（25.60）158.8530.000MRS／葡萄球菌0／18（0）6／40（15.0）44／153（28.76）196.0030.000ESBLs／G-杆菌2／61（3.28）12/105（11.43）132／533（24.77）493.0260.000AmpC／G-杆菌0／61（0）1／105（0.95）5／533（0.94）855.3340.000SSBL／G-杆菌0／30（0）1／105（0.95）6／533（1.13）876.5130.000抗生素耐药性发展中国家，多重耐药细菌致新生儿败血症报道增加(MRSA和ESBL+的G-菌)主要危险因素早产儿需要重症监护NICU住院时间超过48小时最新的中国耐药检测数据和我省的药敏数据

敏感率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素阿米卡星研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2007版）进行细菌耐药性监测。16汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志2008；8（5）：325-333。2007年中国CHINET

12637株肠杆菌科细菌对常用抗菌药的敏感率头孢他定大肠埃希菌的ESBLs检出率为55.0％研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2007版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2007年中国CHINET

6527株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率16汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志2008；8（5）：325-333。肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率45.1％研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2007版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2007年中国CHINET

3244株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率16汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志2008；8（5）：325-333。奇异变形杆菌的ESBLs检出率16.4％研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2007版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2007年中国CHINET

415株奇异变形杆菌对常用抗菌药的耐药率16汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志2008；8（5）：325-333。敏感率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星阿米卡星研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI2007版）进行细菌耐药性监测。2007年中国CHINET

3988株铜绿假单胞菌与3157株不动杆菌

对常用抗菌药的敏感率16汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志2008；8（5）：325-333。MYSTIC全球数据显示,

不动杆菌属对美罗培南的耐药率呈显著上升趋势3025201510505.9%耐药率(%)8.1%19.1%21.5%23.1%14.5%18.6%28.6%1998年1999年2000年2001年2002年2003年2004年2005年PerezF,HujerAM,HujerKM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(10):3471-84.河南省2006-2007年细菌耐药监测结果

453株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星阿米卡星头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟早产儿细菌感染耐药性分析革兰阳性球菌对青霉素类、大环内酯类抗生素耐药率高达50﹪以上，且有升高趋势，对万古霉素及哌拉西林/他唑巴坦耐药率较低。革兰阴性杆菌对一代、三代头孢菌素类抗生素的耐药率高达50﹪以上，对亚胺培南-西司他汀（泰能）及加酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素耐药率较低。嗜麦芽窄食假单胞菌对碳青霉烯类100﹪耐药，对头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦的耐药率较低。二.NICU院内感染

院内感染对于无明确潜伏期的感染，入院48h后发生的感染为医院感染；有明确潜伏期者则自入院时超过平均潜伏期的感染。本次感染直接与上次住院有关在原有感染基础上出现新的感染(除外脓毒血症迁徒灶)，或在原感染已知病原体基础上又分离出新的病原体(排除污染和原来的混合感染)的感染新生儿分娩过程中或经肠道获得感染由于治疗措施激活潜在性感染，如疱疹病毒、结核菌等的感染内源性感染(自身感染)患儿遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染病原体来自患儿的体表及体内多为人体正常定植菌多为条件致病菌机体抵抗力降低时发生机制：寄生部位的改变/菌群失调外源性感染(交叉感染)交叉感染患儿遭受医院内非自身病原体侵袭而发生的感染病人病人医护人员病人通过物品到病人间接感染直接感染院内感染院内感染年发病例>2,000,000(U.S.)50-60%由耐药菌引起45%2周后死亡的新生儿与晚发型败血症有关HAIs延长住院时间,增加医疗费用，与神经系统后遗症相关。院内感染的防范需要多学科共同参与。院内感染危险因素易感人群:早产低体重儿免疫低下(激素化疗)侵入性诊治手段:机械通气及使用时间各种导管留置(动静脉置管导尿管引流管等)全胃肠道外喂养预防性第三代广谱抗菌素应用ICU住院时间护理操作技术不熟练胃肠道手术院内感染常见类型败血症(血培养阳性)54.5%(NEC)肺炎或呼吸机相关性肺炎(VAP)12.8%导管败血症9.8%其它：尿路感染等病死率16%深静脉置管的应用，导管败血症呈上升趋势,病原也发生变化真菌感染率在逐年增加

InfectControlHospEpidemiol2006Jun27(6)571院内感染血培养或脑脊液或尿培养阳性血白细胞

20*109/L或

5*109/L和/或伴有血小板下降末梢血C-反应蛋白(CRP)

8mg/LI/T比值

0.20(新生儿)前降钙素源(PCT)细菌DNA监测(G+G-)早发性

2%晚发性

20%出生3天30天60天90天非常晚发1%极低出生体重儿感染时间新生儿败血症的临床分期绒毛膜羊膜炎的重要性亚临床绒毛膜羊膜炎急性绒毛膜羊膜炎急性或亚临床绒毛膜羊膜炎的炎症反应GBS大肠杆菌草绿色链球菌急性绒毛膜羊膜炎有症状母亲

亚临床绒毛膜羊膜炎早产或完全无症状解脲脲原体*支原体*淋球菌性阴道炎临床症状多样脑损伤

慢性肺病出生时爆发性败血症呼吸衰竭

心血管系统不稳定*~25%小于1500g新生儿在出生时会有以上感染的一种菌血症.预防早发性败血症的策略

用抗生素预防早产

(治疗细菌性阴道炎或牙周炎*);对有胎膜早破或早产史的妇女使用抗生素抗生素可以延长有胎膜早破妇女的孕期，但不能降低早产

产前筛查GBS,并分娩期使用抗生素.

识别有绒毛膜羊膜炎的妇女：大多数妇女在胎膜早破前是无症状的.

临床诊断往往不准确，有绒毛膜羊膜炎的妇女的羊水相比无感染的妇女，白细胞浓度高，炎症因子水平高，糖浓度较低.

治疗阈值危险因素有败血症危险因素无败血症查体正常查体正常有症状不需要治疗诊断试验治疗*不正常正常有临床症状

(轻度)*+诊断如何预防院内感染ICU设施和管理,工作人员的配备(NICU6m2/床,间距90cm,医生0.8~1.1人/床,护士2.5~3人/床,设隔离室-消化道；呼吸道；耐药细菌感染）严格无菌操作,洗手减少不必要的广谱抗菌素使用病情许可早期肠内营养,缩短TPN应用时间深静脉通路液体肝素化(肝素0.5u/kg.h)NICU感染的预防

尽量减少创伤性操作-II可减少院内感染减少静脉穿刺，避免不必要的肠外营养和静脉内置管医护及其他工作人员的规章制度和操作有效措施

合理的管理-III限制抗生素的使用，对抗生素的监管新生儿住院标准要合理化对护理人员的培训和技术更新在医院实行循证医学NICU感染的预防措施

洗手-I最有效、成本低；增强依从性

CompliancewithHandHygieneisPoor!为确保依从性：教育、反复提醒及反馈工作人员和病人比例要合适，避免过度拥挤戴手套时也需要洗手VAP若干认识-1定义：人工气道建立后机械通气(MV)48h后由致病微生物导致的肺实质炎症<4天为早发型﹥5天为迟发型发病率15-60%，死亡率25-76%插管时间↑1d发病率↑1.3%VAP是院内获得性肺炎（HAP）最严重一类VAP，特别是迟发VAP，增加ICU死亡率死亡率与病情轻重、感染病原菌种类有关多重耐药菌MDR如绿脓杆菌、不动杆菌、MRSA引起VAP死亡率↑VAP若干认识-2VAP相关预后：增加住院时间12d

↑MV10d

↑ICU时间6d费用VAP病原菌：以细菌为主90%以上，混合感染占40%以上，G-占75%，G+占25%；

早发型以流感嗜血杆菌为主，迟发性以绿脓杆菌、克雷伯菌为主，G+比例上升，特别是MRSA

儿童MRSA增长速度高于成人：三代头孢菌素应用普遍？VAP若干认识-3VAP危险因素

早产、低出生体重，病情严重，长期使用呼吸机，曾用过抗生素，过度镇静，仰卧位，鼻饲饮食，昏迷，胃肠道饱胀，气管内导管维护不恰当，呼吸机管道冷凝水VAP发病机制

消化道定植→病原菌误吸经血传播胃肠道移位VAP诊断-临床-放射学：新发生的和持续存在的浸润性改变

胸片的敏感性达92%，而特异性仅为33%-非支气管镜：普通培养假阳性率高，难以区别定植与感染；远端气道分泌物VAP预防-1预防胜于治疗避免气管插管，应用无创通气技术缩短机械通气时间适当的工作人员配备声门下吸引选择经口气管插管减少不必要的管道更换次数半卧位VAP预防-2缩短抗生素预防使用时间抗生素品种轮替缩短经验性使用抗生素时间２-３d洗手：重要、依从性差-接触患者体液（痰液、引流、血液）、手上有可见污物，接触易感者-戴手套不能代替洗手-快速手消毒液三.新生儿感染的诊断指标

诊断问题主要的困难在于鉴别感染与非感染性疾病在疑似败血症的患儿中除外感染存在困难对疑似细菌感染的患儿连续使用抗生素常导致不必要的、长时间的治疗诊断问题血液和其他体液培养

微生物的生长需要时间

(48-72h)败血症时培养假阴性血培养影响因素：血量、血培养份数、抗菌药物的使用、无菌操作关键因素是采血培养的血量!大于¼的败血症新生儿有非常低水平的菌血症*(4CFU/m或更少)，2/3的0-2个月的婴儿细菌数<10CFU/ml**.血量:8-10ml,￬1ml￬3%诊断指标感染指标仅提供指标是否随感染上升或下降并不适用于临床最佳界值是其在诊断中的应用价值，包括:敏感性，特异性，阳性及阴性预测值

Ngetal.ArchDisChild1997 Ng.BiolNeonate2004

NgandLam.CurrOpinPediatr2006诊断指标两个重要的特点:必须不能遗漏真性感染非常高的敏感性及阴性预测值

(i.e.接近

100%)尽量减少非感染疾病的抗生素应用相对高的特异性和阳性预测值

(i.e.>80%)Ng.ArchDisChild2004NgandLam.CurrOpinPediatr2006诊断指标80年代早期:中性粒细胞计数,I/T比80年代中期－90年代早期

:急性反应蛋白1990’s:细胞因子

+趋化因子+黏附因子

+补体系统中的指标和综合指标2000’s:细胞表面抗原新的趋化因子

Ngetal.ArchDisChild2004 NgandLam.CurrOpinPediatr2006白细胞计数和中性粒细胞指数正常白细胞的数目范围是很广的，而且临床不是经常有用，除非数目很低

(<5,000/mm3).中性粒细胞

indices:绝对

PMN计数,绝对杆状核细胞计数和不成熟中性粒细胞比

(I/T)非常有意义.

最有效的指标是

I/T，最特异性的是中性粒细胞减少.I/T>0.2杆状核细胞计数>2000/mm3中性粒细胞预测败血症绝对中性粒细胞