MHC 主要组织相容性复合体 免疫学

第八章

人类主要组织相容性复合体Lawsoftransplantation概述

组织相容性：组织器官移植的相容性组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系统。主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性基因复合体(majorhistocompati-bilitycomples,MHC）：编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体。概念

HLA复合体（humanleukocyteantigencomplex）——人的MHC，为编码HLA的基因复合体。HLA或HLA分子（humanleukocyteantigen）——人类白细胞抗原,即人类组织相容性抗原

(由HLA复合体编码的抗原分子)HLA复合体与HLA分子第一节HLA基因结构及多态性HLA-Ⅲ区HLA-Ⅲ分子

（主要编码血清补体成分、转

录因子、热休克蛋白等）HLA编码的抗原（产物）HLA-Ⅰ区

HLA-Ⅰ分子（抗原）HLA-Ⅱ区

HLAC-Ⅱ分子（抗原）HLA分区（3区）一、HLA基因结构及多态性HLA复合体位于第6对染色体的短臂6p21.31上，全长3600kb，共有224个基因座位ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFG

ClassII

ClassIII

ClassI第六对染色体经典和非经典的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类基因HLA-I

基因ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAE

F

G1、经典HLA-Ⅰ基因座：HLA-A，HLA-B，HLA–C。编码HLA-I类分子的α链，具有明显的多态性。另一条β2微球蛋白编码基因位于第15号染色体。2、非经典HLA-Ⅰ基因座：HLA–E、F、G、H、K、L等。编码产物参与病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多态性有限。HLA-II

基因RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A

1、经典HLA-II基因座：HLA-DP，HLA-DQ，HLA-DR2、非经典HLA-II基因座：HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7、TAP1、TAP2等9个，每个家族包括A和B两类基因座，分别编码α和β链。LMP-2和LMP-7编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1和TAP-2编码转肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。参与抗原的加工和呈递。非经典HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因及Ⅲ类基因（一）多态性(polymorphism)

多态性指一个群体中的不同个体，所表现的基因型的差异。是群体的概念。

一个基因座上有多个等位基因，对于某一个基因座，每一个体最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。HLA多态性是群体的概念，不同的个体所表现的基因型不同。二、HLA基因的遗传特征复等位基因（multipleallele）：在生物群体中，等位基因的成员可以在两个以上，甚至多到几十个。这样，在同一基因座上的许多不同的等位基因就构成了一组复等位基因，其作用相似，都影响同一器官或组织的形状和性质基本内容。等位基因(alleli)：位于一对同源染色体的相同位置上，控制相对性状的一对基因。在二倍体生物的个体中，每一基因座上只有两个等位基因。多基因性：由一组位置相邻的基因座位组成个体水平概念

1556个基因密度最大：每15Kb就

有一个基因多态性：一个基因座位上存在多个等位基因群体概念极为丰富

HLA-B位点：965种

HLA-DRB1位点：760种多基因性和多态性（二）连锁不平衡和单体型

MHC基因连锁不平衡:指群体中分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体的实际配对机率高于理论计算的配对机率。

由于MHC连锁不平衡，MHC紧密连锁的基因（特定组合的基因）是整段遗传的。

单体型遗传：单体型是指同一染色体上HLA复合体不同座位复等位基因的特定组合。某些单体型在群体中可呈现较高的频率，更能显示人种和地理族的特点。

（三）共显性表达

共显性表达（co-dominant）——两条染色体同一基因座的每一等位基因不论是杂合子还是纯合子均为显性基因，均能同等表达，两者的编码产物都可以在细胞表面检测到。MHC多态性的意义1.能够适应复杂多变的环境，有利于种群的生存和繁衍。MHC决定个体对疾病的易感性,在群体水平上有助于增强物种的适应能力,推动生命的进化；2.有利于机体对免疫应答的遗传调控；3.MHC成为个体的终身遗传标志；4.组织器官移植难以找到合适的供体。一、HLA-I、II类分子（抗原）第二节HLA分子的结构及功能结构和分区分布主要生理功能312MHC-IMHC-II肽结合单位Ig样单位跨膜单位I和II类MHC分子均由一条α链和一条β链非共价结合而成。α链均为跨膜蛋白，MHC-I的β链是可溶性的β2微球蛋白（β2m，15号染色体编码），II类分子的β链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。（一）HLA抗原的分子结构和分区抗原结合槽：与抗原肽结合的部位分区HLA分子的功能单位1.抗原肽结合单位（多态区）：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位。2.Ig样单位（非多态区）：与CD4分子或CD8分子结合的部位（MHC-Ⅰ-CD8，MHC-Ⅱ-CD4；Ⅰ-8，Ⅱ-4）。3.跨膜单位：由跨膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给TCR识别HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子的比较类别结构肽结合槽组织分布功能HLA-Ⅰ(A、B、C)α链β2m链α1+α2所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合;(MHC限制)HLA-Ⅱ(DP、DQ、DR)α链β

链α1+β1APC和活化T细胞表面识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合;(MHC限制)（二）HLA抗原的组织分布Ⅰ类抗原分布：

广泛分布于体内各种有核细胞表面（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。（二）HLA抗原的组织分布Ⅱ类抗原分布：

B细胞、单核/Mφ

、树突状细胞、并指状细胞等抗原提呈细胞（APC）以及血管内皮细胞、精细胞、活化T细胞表面。二、HLA分子与抗原肽的相互作用（一）抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础

锚定位:

HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。

锚定残基:能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。NH2抗原肽凹槽铆钉侧链MHC-II分子C00H

抗原肽的共同基序(consensusmotif)即抗原肽共同的氨基酸序列------HLA分子识别抗原肽的分子基础。MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较

MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽组成

α1、α2结构域

α1、β1结构域形状

两端呈封闭状

两端呈敞开状接纳氨基酸残基数

较少（8～10个）

较多（13～17个）锚着位数

2个(P2,P9)

4个(p1,P4,P6,P9)

锚定程度较深

较浅MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较（二）抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：

HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。抗原肽与MHC分子相互作用的特点3.包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4.组成共同基序的X