ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策

ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策淮阴医院赵领会ACS抗栓抗血小板：环氧化酶抑制剂，ADP受体拮抗剂，IIb/IIIa类受体拮抗剂，磷酸二醋酶抑制剂等抗凝：肝素，低分子肝素，磺达肝葵钠，比伐卢定等ACS患者中，抗栓治疗的同时发现出血增多ACS治疗的过程当中，随着对发病机理认识的不断深化，以及新的抗凝及抗血小板药物的不断更新，抗栓治疗在ACS治疗当中达到了前所未有的阶段。同时，几年来，人们发现在抗栓治疗的的同时出现了不同类型的出血并发症，严重影响了患者的预后和总的临床收益（净收益）》NSTE-ACS

ST压低

心肌酶升高

复发缺血

左室功能障碍

糖尿病

高龄

慢性肾功能不全STEMI

高龄

Killip高分级

既往心梗

大面积心梗

溶栓失败

糖尿病

慢性肾病ACS患者中，缺血与出血事件的危险因素密不可分PCIPATIENTS

女性

高龄慢性肾功能不全

既往PCI

心源性休克

NYHA>2级

既往瓣膜手术缺血事件出血事件MehtaS,AHA2007Riskmodelfrom302,152ptsIntheNCDRdatabase2011ESC和ACC/AHANSTE-ACS指南2007ACC/AHASTEMI指南NSTE-ACSSTEMIPCIPATIENTS然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾

随着ACS抗拴力度增强，缺血事件↓，而出血并发症↑ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.抗栓治疗中，出血与缺血的平衡

就成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分GRACE研究显示，ACS患者出院后仍

面临死亡和缺血高风险患者比例（%）GoldbergRJ,CurrieK,WhiteK,etal.AmJCardiol2004;93:288–29316,834例ACS患者出院后6个月结局GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗糖尿病心衰高龄ACS长期预后鉴于众多ACS远期风险因素，GRACE评分应运而生GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗GRACE危险评分

可准确预测ACS患者出院后远期临床结局出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80TangEW,WongCK,HerbisonP,etal.AmHeartJ2007;153:29-35【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍FoxKA,CarruthersKF,DunbarDR,etal.EurHeartJ.2010;31(22):2755-64.低危中危高危存活概率时间(天)与低危比较：高危：HR6.36(95%CI:4.95-8.16),P<0.0001中危：HR2.14(95%CI:1.63-2.81),P<0.0001权威指南推荐：

应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估（IB）2011ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2危险分层工具，如TIMI积分、GRACE评分或PURSUIT危险评分，都可在临床中使用，对可能符合ACS诊断的患者，有助于决定其起始治疗策略（IIaB）2011ESCUA/NSTEMI指南1抗栓治疗中，出血与缺血的平衡

就成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天输血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性对ACS患者远期结局的持续影响大出血/输血的影响更甚于缺血EurHeartJ.2009;30:1457-1466.小出血影响患者远期临床结局和治疗用药小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加P=0.001P<0.001Circulation2009;119:987-995滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示：滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性11.1%滋扰性出血患者停用了氯吡格雷DES后双联抗血小板患者(N=2360)32.4%发生出血事件(n=837)RoyP,etal.,AmJCardiol.2008;102:1614-1617.出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs

用药者7.8%，P<0.0001)N=26,451，入选自PURSUIT,PARAGONA&B，SYNERGYPCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件AmHeartJ.2010;160:1056-1064.e2.出血认知深化，

促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变研究设计：安全性指标设定多种出血定义研究终点：关注出血与治疗、临床结局的相关性研究设计：将出血发生率列入观察研究终点：新复合终点（临床净获益、临床净结局和四联复合终点等）研究设计：侧重观察疗效增加研究终点：复合缺血事件终点临床研究设计更新治疗理念变迁减少出血已成为抗血小板治疗的主要任务抗栓策略制订基于缺血与出血危险的权衡意识到缺血和出血均可导致PCI、ACS、和STEMI的死亡强调缺血事件相对危险的降低出血危害的认知不断深化出血定义的制订元素已建立出血定义临床元素：颅内出血血肿实验室元素：Hgb降低临床结局元素：血流动力学异常输血致命性严重度分级SunilVR,presentedin2010TCT.出血评估的有效工具出台

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CRUSADE出血评分CRUSADE出血评分计算器（可从/index.html获得）Circulation2009;119;1873-1882

CRUSADE评分CRUSADE评分是在基线评价患者院内发生严重出血的风险。CRUSADE评分包括入院时的8个指标，包括性别(女性)、糖尿病史、既往血管疾病史、心率、收缩压、充血性心力衰竭的体征、基线血细胞比容＜36%和肌酐清除率。CRUSADE出血风险评分来自于CRUSADE注册研究的71277例患者(导出队列)，进一步在17857例患者(验证队列)中得到了验证。

随着CRUSADE出血评分的增加，患者大出血的发生率增加。CRUSADE评分中并未包括住院后的治疗，但是研究显示CRUSADE出血评分能够一致地鉴别各个治疗亚组。无论患者采取的是何种治疗，CRUSADE评分均能够鉴别出血风险，毫无疑问这扩大了CRUSADE评分在临床上的应用范围。从表面上看，出血风险的分层增加了临床医生的工作负担，但是这一做法无疑有利于制定更安全的诊疗策略，从而减少出血带来的医患矛盾，使得医患双方均有所收益，因此此种危险分层工具值得在临床推广应用。2011年7月BARC出血学术研究联合会

发布出血定义标准用于心血管临床试验0型无出血1型非活动性出血，患者无需因此就医或住院；或包括患者在未经咨询医生前提下，因自行停药导致的出血。2型任何明显活动性出血，尚达不到以下３－５型标准，但符合以下条件者：需要内科干预；需要住院或提升治疗级别；须被快速评估。3型3a型明显出血且血红蛋白下降≥3-5g/dL；需要输血的明显出血。

3b型明显出血且血红蛋白下降≥5g/dL；心包填塞；需要外科手术干预或控制的出血（除外牙齿，鼻部，皮肤和痔疮）；须予以静脉血管活性药物。

3c型颅内出血（除外脑微量出血，出血性转化包括椎管内出血）；经尸检，影像学检查，腰椎穿刺证实的亚型；损害视力的出血。4型CABG相关的出血

围术期48小时内颅内出血；

胸骨切开术关胸后为了控制出血而再次手术；l48小时内输入≥5U全血或浓缩红细胞；l24小时内胸管引流≥2升。5型致死性出血5a型未经尸检或影像学检查证实，但临床可疑的可能性致死性出血；5b型明显的或经尸检或影像学检查证实的确切致死性出血。根据PCI前出血风险制订治疗策略

可降低出血NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发现：出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险MCBCBLow

(<1%)

M=Manualcomp.C=ClosureonlyB=BivalonlyBC=Bival+closureP<0.001

forall

intra-riskgroup

comparisonsMCBCBIntermediate

(1-3%)MCBCBHigh

(>3%)Intermediate†

N=746,727*NCDRbleedingrisk<1%

†NCDRbleedingrisk1-3%

‡NCDRbleedingrisk>3%Low*

N=475,152High‡

N=301,056JAMA，2010;303:2156-2164出血风险评估和防治措施进入指南推荐

2007年ESCUA/NSTEMI指南：出血风险的评估是决策过程的重要组成部分I-B制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(血管途径)I-BEurHeartJ.2007;28:1598–1660.EurHeartJ,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC心肌血运重建指南强调：出血导致结局恶化，可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症如在导管室，应选择下游使用GPIIb/IIIa抑制剂，而不是上游2011年ESC指南中

首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估抗栓治疗中，出血与缺血的平衡

成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化——GRACE评分治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化——CRUSADE评分高出血风险与高缺血风险是相伴的GRACEriskscoreHeartrateSystolicbloodpressureCreatininelevelKillipClassAgeCardiacenzymelevelCardiacarrestatadmissionST-segmentdeviationCRUSADEbleedingriskscoreHeartrateSystolicbloodpressureCreatinineclearanceSignsofCHFSexDiabetesmellitusBaselinehaematocritPriorvasculardiseaseGRACE和CRUSADE评分的主要指标相同制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素EurHeartJ.2003;24:1815-1823.高龄、肾功能不全显著增高出血危险变量校正OR95%CIP值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001肾功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响按年龄对STEMI患者进行亚组分析：

疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。

安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰剂组0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78.Lancet2005;366:1607-21.0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%P=0.002

N=2658波立维+ASA*安慰剂+ASA*累积事件发生率31%RRR随访时间（天）不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTEACS患者终点事件相对危险降低达31%。PCI-NEJM2001;345:494ACS合并CKD的患者，

氯吡格雷可降低心血管事件发生危险CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（<60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318根据eGFR分层：低<64ml/min，中64-81.2ml/min，高>81.3ml/min低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CKD患者，

应用氯吡格雷不增加出血风险CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗出血风险并无升高基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险RR(95%CI)大出血小出血大或小出血输血GRF≥90ml/min0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.0GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血输血大出血小出血大或小出血输血GRF<60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好安慰剂更好出血与缺血直接影响临床用药决策201