头颈部黏膜恶性黑色素瘤的诊断与治疗

头颈部黏膜恶性黑色素瘤的诊断与治疗

0保护性黑色素瘤头颈部粘膜恶性黑色素瘤通常发生在眼内、口腔、下咽、鼻咽、鼻部、鼻咽等部位，占全身恶性黑色素瘤的22%32%。Batsakis等回顾性分析204例头颈部黏膜恶性黑色素瘤，56.4%为上呼吸道。44%为口腔和下咽。2%～9%为鼻腔及鼻旁窦。口腔中最常见的部位为硬腭，占80%以上，其后依次为上齿龈及下齿龈。黏膜恶性黑色素瘤较皮肤恶性色素瘤侵袭性强、恶性度高、易误诊、预后差，初诊时有大约20%～40%患者有淋巴结或远处转移。1组织病理学特性原发黏膜恶性黑色素瘤常累及肿瘤表面的黏膜，色素形成较多，且主要集中在原发灶，而转移黏膜恶性黑色素瘤的黏膜层常完整，色素形成少，分布范围广泛，常累及头颈部多个器官组织。1.1组织病理学检查黏膜恶性黑色素瘤占眼内原发肿瘤的70%。20岁以上原发眼部恶性肿瘤有80%为黏膜恶性黑色素瘤。以睫状体或脉络膜黏膜恶性黑色素瘤多见。睫状体或脉络膜黏膜恶性黑色素瘤诊断基础是临床检查，散瞳后应用接触镜及三面镜检查眼压。超声：对脉络膜黏膜恶性黑色素瘤确诊有重要价值。CT：肿瘤眼外扩散的存在和大小。MRI：有色素沉着的黏膜恶性黑色素瘤典型表现在钆强化的T1加权象为高信号，T2加权象与玻璃体比较为低信号。细针穿刺抽吸活检：区分良性病变或淋巴细胞浸润及黏膜恶性黑色素瘤。虹膜黏膜恶性黑色素瘤与睫状体或脉络膜的发病比值约1∶6～1∶30。诊断前有明显虹膜色素沉着病史。裂隙灯生物显微镜和房角镜详细检查病变情况，借助系列虹膜荧光相确定肿瘤大小和血管结构。血管增加、睫状体累及、继发青光眼和肿瘤生长利于区分良性和恶性。鉴别诊断：色素沉着弥漫性增多疾病，如黑素沉着病、眼球铁锈症等。1.2病理组织学检查下鼻甲、鼻中隔和嗅区黏膜及筛窦多发。鼻腔检查可见灰白色息肉状肿物或棕黑色肿物，质脆，触之易出血，肿瘤表面可形成溃疡或坏死。组织学检查是首要的诊断依据。免疫组化、S-100蛋白及波纹蛋白染色阳性、角蛋白阴性对无色素型有重要诊断意义。特殊染色、免疫组化方法和电子显微镜检查利于诊断。电子显微镜超微结构显示特征性黑色素颗粒和黑色素复合体。鼻窦X线摄片、CT扫描显示肿瘤的原发部位和扩展范围，要常规检查。1.3口腔、鼻咽和下咽粘膜上的恶性黑色素瘤早期病变较小时较难发现。主要依据内窥镜及病理活检诊断，CT扫描及MRI检查利于明确病变范围及分期。2预测的阶段和预测2.1肿瘤t4对于黏膜恶性黑色素瘤无明确分期法，现多套用皮肤黏膜恶性黑色素瘤的临床分期。AJCC最新TNM分期：据肿瘤厚度及有无溃疡T分为T1:1.0mm,a：有/无溃疡，b：有溃疡；T2:1.01～2mm,a：有/无溃疡，b：有溃疡；T3:2.01～4.0mm,a：有/无溃疡，b：有溃疡；T4：>4.0mm,a：有/无溃疡，b有溃疡。据转移淋巴结个数及显微镜下及肉眼可见N分为N1:1个，a：显微镜下可见，b：肉眼可见；N2:2～3个，a：显微镜下可见，b：肉眼可见，c：有种植转移或卫星灶但无远处淋巴结转移；N3:4个或4个以上，或淋巴结巨大或有种植转移或卫星灶。据远处皮肤或淋巴结转移及LDH分M为M1：远处皮肤或淋巴结转移且LDH正常；M2肺转移且LDH正常；M3：所有其他可见转移灶LDH正常或任何远处转移LDH升高。AJCC最新临床分期：0：原位癌；ⅠA:T1aN0M0，ⅠB:T1b和T2aN0M0；ⅡA:T2b和T3aN0M0；ⅡB:T3bN0M0和T4aN0M0；ⅡC:T4bN0M0；ⅢA：任何TN1M0；ⅢB：任何T和多个淋巴结转移M0；ⅢC：任何T淋巴结卫星灶M0或任何T淋巴结种植转移M0。Ⅳ：任何T任何NM1～3。2.2tx评分的变化结膜恶性黑色素瘤区域淋巴结是耳前、颌下和颈部淋巴结。Tx不能确定原发瘤；T0无原发肿瘤的证据；T1肿瘤侵犯球的1/4或更少侯结膜；T2肿瘤侵犯1/4以上球结膜；T3肿瘤侵犯穹窿部结膜和/或睑结膜；T4肿瘤侵犯眼睑、角膜和/或眼眶。NX未能证实区域淋巴结转移；N1区域淋巴结转移。MX不能确定远处转移存在；M0无远处转移；M1远处转移。葡萄膜恶性黑色素瘤区域淋巴结是耳前、颌下和颈部淋巴结。TX不能确定原发肿瘤；T0无原发肿瘤的证据。1）虹膜：T1肿瘤局限在虹膜；T2肿瘤局限在虹膜的1/4或更少，并累及前房角；T3肿瘤侵犯虹膜的1/4以上并累及前房角、睫状体和/或脉络膜；T4眼外扩散。2）睫状体：T1肿瘤局限在睫状体；T2肿瘤侵犯前房和/或虹膜；T3肿瘤侵犯脉络膜；T4眼外侵犯。虹膜和睫状体恶性黑色素瘤临床分期Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T2N0M0；Ⅲ期：T3N0M0；ⅣA期：T4N0M0；ⅣB期：任何TN0M0或任何T任何NM1;3）脉络膜：T1肿瘤最大径10mm或更小，隆起3mm或更小；T1a肿瘤最大径7mm，隆起2mm或更薄；T1b肿瘤最大径7mm或更小，但不超过10mm，隆起2mm以上，但不超过3mm;T2肿瘤最大径10mm，但不超过15mm，隆起3mm以上，但不超过5mm;T3肿瘤最大径15mm，或隆起大于5mm;T4肿瘤眼外扩散。脉络膜恶性黑色素瘤临床分期ⅠA期：T1aN0M0；ⅠB期：T1bN0M0；Ⅱ期：T2N0M0；Ⅲ期：T3N0M0；ⅣA期：T4N0M0；ⅣB期：任何TN1M0或任何T任何NM1。2.3预后不良因子黏膜恶性黑色素瘤浸润深度超过0.5mm为预后不良因子。黏膜恶性黑色素瘤淋巴结转移不是预后因子：黏膜恶性黑色素瘤与皮肤黏膜恶性黑色素瘤不同，周围淋巴循环差缺乏免疫力。3视网膜光凝治疗黏膜恶性黑色素瘤预后较差，易与其他色素沉着疾病相混淆，一些学者建议预防性切除所有色素沉着增多肿块。放射治疗结果和手术切除效果相近，且因其失败的原因是远处转移而不是局部复发，预后不佳。放射治疗可用于外科手术切除失败时的补救治疗，也可以作为初始治疗。也有学者认为应首选肿块局部扩大切除术。区域淋巴引流区的清扫手术对生存无影响，多不采用。Temam等认为术后放疗可增加肿瘤局部控制率，甚至早期患者亦需术后放疗。术后放疗可增加无病生存期及延长生存时间，尤其是局部复发后手术切除的病例更需术后放疗。化疗药物为DTIC,ACNU,VCR,DDP等。单纯化疗或辅助化疗疗效不肯定。免疫治疗药物有OK-432，白细胞介素-2,LAK等，对一部分患者有效。总之，以手术治疗为主联合放射治疗、全身化疗和生物治疗仍是头颈部黏膜恶性黑色素瘤治疗发展方向。睫状体和脉络膜小的黏膜恶性黑色素瘤可选用的治疗方法：观察；局部治疗方法，如放疗、光照疗法、冷冻疗法、超声高温疗法、局部切除；眼球摘除术。1）越来越多的证据表明，观察对大多数黏膜恶性黑色素瘤患者而言其危险性一般是低的。患者年龄较大、病情严重、肿瘤位于患者唯一有用的一只眼内，特别是肿瘤生长缓慢的情况下，适于采取观察的方法。2）氙弧光、氩激光照射，注射光敏血卟啉衍生物后用红光照射，注射光敏酞菁后用染料激光照射。3）在肿瘤周围进行一系列的光凝治疗使脉络膜与视网膜一并手术切除。缺损处植入一块巩膜。Forest等报道用虹膜睫状体切除术治疗睫状体黏膜恶性黑色素瘤患者107例，6%后来行眼球摘除术。与手术相关的并发症多术后4年内发生。虹膜睫状体切除术已广泛用于睫状体黏膜恶性黑色素瘤治疗。4）另一只眼健康的患者，如果肿瘤进展迅速，侵犯视神经或怀疑向眼外播散采用眼球摘除术。另外中心视力丧失、以前保守治疗失败和患者要求手术彻底切除肿瘤愿望可选择眼球切除术。脉络膜和睫状体大型黏膜恶性黑色素瘤治疗目前普遍认为除眼球切除术以外其他方法都不可取。但下列情况例外：患者只有一只眼睛有视力；个别患者视力可以得到挽救；患者拒绝做眼球摘除术。有些作者建议眼球摘除术前先进行外照射。眼球摘除术时应考虑采用不接触（no-touch）技术。这一技术最大限度地降低了手术过程中肿瘤细胞种植入血管的可能性。这种技术避免了肿瘤周围完全冷冻前眼内压升高超过15mm。冷冻治疗使必要的操作过程中出入于肿瘤的液体和血液量尽量减少。脉络膜和睫状体中型黏膜恶性黑色素瘤目前治疗的争论焦点：1）放射治疗：至今已报道用多种放射治疗方法均可获得良好效果。患者有可能在治疗几年内维持眼的功能可根治性放疗，尤其另一只眼的健康受到威胁者。脉络膜黏膜恶性黑色素瘤的放疗需要精确操作。体外照射如γ刀，或带电和重粒子照射。放射性核素近距离放射治疗，将放射性核素嵌入凹形的巩膜外槽，嵌放放射性核素的板槽用金箔包裹后就能很好地屏蔽临近正常结构，医务人员的安全性好。Beitler嵌放60Co板槽治疗116例患者，随访中位期为3.8年，有88%患者存活。晚期并发症包括白内障、玻璃体出血、新生血管性青光眼、视神经损伤或黄斑损害为57%。由于肿瘤生长或晚期并发症6例患者做眼球摘除术。Petrovich嵌放192Ir/125I板槽治疗85例患者,随访中位期为5年,有88%患者存活。40%患者保存阅读能力，56%患者出现晚期并发症。15例患者最后进行了眼球摘除术。应用较低的照射剂量联合高温治疗可减少并发症：只有一只眼有视力的患者、患病眼仍保留有视力的患者可采用这种疗法。2）免疫疗法和化学治疗：除极个别病例报道外，这些疗法对中等大小脉络膜和睫状体黏膜恶性黑色素瘤的初始治疗或辅助治疗效果不佳。虹膜恶性黑色素瘤：过去30多年里,人们逐渐认识到虹膜恶性黑色素瘤预后较好，治疗方法趋于保守。大多数患者应避免眼球摘除。1）观察：没有病变发展的临床证据；无明显的新生血管；病变未产生任何视力障碍；无重要并发症，如出血进入前房累及小梁，继发性青光眼，或明显向眼外播散；病变位于瞳孔附近。2）保守性切除：下列情况应考虑手术治疗：有肿瘤快速生长的证据；肿瘤影响视力或肿瘤引起无法控制的继发性青光眼。3）眼球摘除术：黑色素瘤生长明显，并累及一半以上虹膜和前房角；患眼已失明，肿瘤太大而无法切除取出；患眼出现视力下降且黑色素瘤累及一半以上虹膜；组织病理特征提示复发或眼外播散的危险都很高；存在眼外播散；虹膜切除术或虹膜睫状体切除术后肿瘤复发，不适合进一步治疗。4）放疗：Shieds等指出，无法手术切除的虹膜恶性黑素瘤用传统设计的放射性核素板槽近距离放疗可控制病情（93%）。副作用包括虹膜血管病（2/14）；角膜后粘连（5/14）及白内障（6/14）。尽管随访时间短（平均26个月），但这一技术有可能替代眼球摘除术来治疗大的、弥散性虹膜恶性黑素瘤。鼻腔鼻旁窦黏膜恶性黑色素瘤：治疗可采取：1）手术：目前以手术广泛切除为主，伴有淋巴结转移者加根治性颈淋巴结清扫术，术前或手术后配合治疗，对晚期病例可行姑息性放疗。2）化疗：手术或放疗后的复发病例及不能手术的晚期患者。3）免疫治疗：特异性免疫治疗，可用黏膜恶性黑色素瘤苗注射；过继性免疫治疗，可用转移因子或白细胞介素-2作皮下注射。4）局部复发后采用包括外科手术切除、补充放疗、化疗、免疫治疗。鼻腔黏膜恶性黑素色瘤生存最佳，鼻旁窦黏膜恶性黑色素瘤生存最差。化疗药物为DTIC,ACNU,VCR,DDP等。Seo等用Tamoxifen(TAM）化学激素治疗。口腔虹膜恶性黑色素瘤：