受体与细胞间信号转导

高级兽医药理学任课教师：周变华药物受体与临床意义一、生物信息系统与药理学二、受体药理学三、细胞内信号转导一、生物信息系统与药理学（一）生物信息的组成（二）生物信息系统的干预与疾病治疗（三）现代药理学研究（一）生物信息（bioinformation）1.信息和信号信息(information):体内遗传因素,环境变化因素等传递到功能调整系统的消息或指令；信号(signal)：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素(生物电、温度等)；信号转导(signaltransduction)是指经过不同信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。基因：DNA分子中能编码一条多肽链，具有一定长度的片段。基因既是信息的来源，又是信息流动过程中的一个环节。对生物信息有两方面的意义：贮存遗传信息的载体，是决定物种、个体差异的物质基础，在个体发生发育过程中指导机体各种组成成分的生物合成。在环境信号刺激下促进或抑制有关基因的表达，对信号分子、信号接受系统、信号转导系统的组成成分进行调整，保证生物信息正常进行。甾类激素受体三个基本功能区富含Cys、具有锌指结构的DNA结合区（C区）；C端的激素结合区（E区）及N端的受体调节区（A/B区）黄体酮甲状腺A/BCE本图显示激素穿越细胞膜和核膜与核内受体结合，激素-受体复合物结合到DNA上，调节相应基因的转录，产生相应的激素效应。

2．生物信息的特征(1)级联反应(cascade)指信息的多级水平传递，也称“瀑式反应”。根据先后次序，常分为上游(up-stream)和下游(down-stream)。(2)网络结构(network)指信息传递(或信号转导)的多种途径和它们之间的相互作用。

(3)多样性(diversity)各种信号分子、细胞、组织、生物种属之间存在特异性，形成同一信号有多种多样的表现形式。(4)可逆性(reversibility)体内存在信号中止系统，使信息传递完成后，能够恢复到原来状态。这是保持自身稳定状态的必要条件。Rowinsky,E.K.Oncologist2003;8:5-17

Exampleofsomenetworkcascadesrelatedtothemitogen-activatedproteinkinaseandrelatedpathwaysofST3.信号分子种类环境对生物体作用的信号:包括物理性(光、声、温度、电、机械力等)，化学性(含正常或污染物质)和生物性(细菌、病毒、寄生虫、其他动植物及其产物)信号。

体内信号包括：(1)物理信号:有生物电(神经神动、心肌动作电位等)、机械力(肌肉收缩等)、渗透压、酸碱度等。(2)小分子化学信号分子：①神经递质②免疫和炎症介质；③离子；④气体分子，有NO、CO、CO2等。(3)大分子化学信号分子:①神经肽②细胞因子③生长因子④粘附分子⑤免疫球蛋白(抗体)⑥抗原4.信号分子的产生和释放生理调节系统：神经系统、内分泌系统、免疫系统神经系统：以突触传递方式进行，接受刺激后神经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用突触前膜。内分泌系统：将激素释放到血液，经循环作用于远隔部位。免疫系统：以自分泌(autocrine)方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；以旁分泌(paracrine)的方式作用于邻近异种细胞；以接触分泌(juxtacrine)将分泌物结合在细胞表面，作用于其接触的有关细胞，细胞黏附分子就是通过此方式作用。5.信号分子的灭活或消除①酶分解和代谢②神经递质转运体③离子转运体：有被动的，也有消耗ATP的主动过程。Na-K-ATP酶转运系统。6细胞的信号接受系统G蛋白偶联受体家族细胞膜离子通道酶活性受体细胞浆或细胞核的受体①②③④（二）生物信息系统的干预与疾病治疗肿瘤、病毒感染、免疫性疾病、遗传病等疾病的治疗还缺乏有效的方法。信息系统研究成果为我们展示了许多充满希望的途径，如基因治疗、免疫治疗等。1．影响信号分子的药物(1)信号分子衍生物小分子药物中有神经递质衍生物、阿片类、前列腺素类衍生物等；大分子药物有胰岛素、细胞因子等。(2)信号分子代谢酶抑制药如胆碱酯酶抑制药、PDE(磷酸二酯酶抑制剂)、血管紧张素转换酶抑制药等。

2.影响信号接受系统的药物(1)受体激动剂或拮抗剂(2)离子通道开放剂或阻滞剂:如钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、钾通道开放剂等。

3．消除环境有害信号的药物(1)病原体抑制或杀灭药物如各种抗菌药、抗寄生虫药、抗病毒药等。(2)化学毒物的解毒药如碘解磷定解除有机磷酸酯类的毒性；亚甲蓝解除氰化物中毒等。（三）现代药理学研究一是观察药物干涉细胞信号转导、影响生理和病理过程的特点，从而研究药物的作用及机制。二是利用药物作为工具研究生命过程特征。工具药：河豚毒素（阻断钠通道）。÷二、受体药理学（一）受体的概念（二）受体的分类（三）受体的基本结构(四）受体的信号传导机制（五）受体的调节（一）受体的概念受体（receptor）是细胞表面或细胞内能特异性地与配体结合并导致细胞生物反应的一种大分子物质。能与受体有效结合，导致细胞反应的物质称为配体（ligand），即第一信使。

受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。

胞内信号级联反应

（二）受体的分类

细胞膜受体：存在于细胞质膜上，绝大部分是镶嵌糖蛋白。

细胞内受体：位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。

G蛋白偶联型受体离子通道型受体酪氨酸激酶偶联受体具有酶活性的受体核受体受体的分类受体(1)受体(2)通道(1)通道(2)通道(3)通道(4)通道(5)复合通道载体蛋白交换体和泵钠-钾泵细胞内细胞外钾钠钙敏感受体(CaR)

1.G蛋白偶联型受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）这类受体与配体结合后，使G蛋白活化并触发合成特定的生物分子即第二信使。

某些神经递质、激素、肽类和胺类的受体多属于这一类。

2.离子通道型受体（ion-channelreceptor）这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。

某些神经递质的受体属于这类。

3.酪氨酸激酶偶联受体（tyrosinekinase-linkedreceptor）这类受体与配体结合后，受体的结构发生变化，其胞质部分与酪氨酸激酶结合并使后者激活，从而产生信号转导。

细胞因子、干扰素、生长因子等的受体属于这类。

4.具有酶活性的受体（enzyme-linkedreceptor）这类受体本身是酶蛋白，当它与配体结合后，本身被激活并催化底物反应，从而产生信号转导。

有的受体具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，还有的具有蛋白激酶活性。

5.核受体（nuclearreceptor）位于核内，本质是DNA结合蛋白，与配体结合被活化后，影响特定基因的表达。

（1）甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体。

（2）非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。

（3）

孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。

（三）受体的基本结构1.G蛋白偶联型受