化疗科-妇科恶性肿瘤的化疗

化疗的优势

手术、放疗的局限性：对已发生转移的实体瘤等的全身治疗无能为力难以彻底消灭亚临床的肿瘤细胞，治疗后常有复发综合治疗的一部分应用范围

1.

根治性治疗---恶性滋养细胞肿瘤2.

与手术合并治疗---各种妇癌1)

术前化疗：缩小肿瘤，提高肿瘤切除率，减少转移，常用于晚期卵巢癌。2)

术中化疗：杀灭手术时在伤口及进入血循环的癌细胞，以减少局部复发及血行性播散。3)

术后化疗：消灭体内已存在的亚临床病灶或残留病灶，化疗始于术后7-10天。3.

与放疗合并治疗---各种妇癌1)

化疗与放疗同时或在放疗前应用，以提高肿瘤对放射的敏感性。2)

化疗在放疗前、后交叉应用，两者协同抗癌以及控制可能存在的亚临床病灶。3)

晚期肿瘤，化疗为放疗创造条件，缩小肿瘤及解除并发症。4.

腹腔化疗---卵巢癌5.

区域性化疗：不能切除的局限性肿瘤或手术、化疗后局部复发，常用动脉插管化疗或介入化疗---宫颈癌、宫体癌的盆腔复发。6.

肿瘤局部用药：1)

局部敷贴---外阴癌、阴道癌、宫颈癌。2)

瘤内注射---宫颈癌、绒癌转移性结节。7.

晚期妇癌的姑息性治疗---卵巢癌、宫体癌、宫颈癌。妇科常见恶性肿瘤恶性滋养细胞肿瘤上皮性卵巢癌卵巢生殖细胞肿瘤子宫颈癌子宫内膜癌子宫肉瘤恶性滋养细胞肿瘤

第一线药物：5-Fu、MTX、KSM第二线药物：6-MP,VLB,VCR,AT-1258,NH2,CTX,BLM,VP-16,DDP等妊娠性滋养细胞肿瘤的FIGO分期Ⅰ期

局限于子宫体Ⅱ期转移到盆腔和阴道Ⅲ期

转移到肺Ⅳ期

远处转移FIGO(2002)GTN预后评分系统

FIGO评分预后因素0124年龄（岁）<40≥40——先行妊娠葡萄胎流产足月产

病程（月）<44–<77–<13≥13治疗前血清HCG(IU/L)<103103–<104104–<105≥105肿瘤大小（包括子宫）<3cm3–<5cm≥5cm—转移部位肺肾，脾胃肠道肝，脑转移数目—1–45–8>8以前化疗失败——单药≥2种药物GTN分期和评分根据患者评分分为低危组（0-6分）和高危组（≥7分）诊断按照罗马数字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ进行分期，然后以冒号分隔，再用阿拉伯数字表示确切的各危险因子评分之和如Ⅱ期：4分，Ⅳ期：9分

复旦大学附属肿瘤医院对绒癌和侵蚀性葡萄胎结合临床分期及FIGO评分，采用个体化分层次治疗。Ⅰ期病例①MTX每天14～16mg/m2静脉滴注，共5天，疗程间隔2周。②KSM每天0.3~0.4mg/m2静脉滴注，共5天，疗程间隔2周。③MTX-CF方案，疗程间隔2周。

Ⅱ~Ⅲ期和FIGO评分<7分的病例

①MTX+KSM方案：MTX每天0.3～0.4mg/kg静脉滴注，共5天；KSM每天8

g/kg静脉滴注，共5天。每3周一疗程。

②5-Fu+KSM方案：5-Fu每天25~28mg/kg静脉滴注，共5天；KSM每天8

g/kg静脉滴注，共5天。每3周一疗程。

Ⅳ期和FIGO评分≥7分的病例

①5-Fu+ACTD为主，配合多种药物、多途径化疗。②EMA-CO(EP)方案。③MOMK(MOFK)方案：MTX每天10～20mg静脉滴注，共5天，或5-Fu每天1000~1250mg静脉滴注，共5天；ACTD每天400

g静脉滴注，共5天；VCR第1天静脉注射2mg；HN2第1、3、5天静脉注射5mg。每3周一疗程。

EMA-CO/EP方案

疗程Ⅰ(EMA)

第1天

VP16100mg/m2,ivgtt,KSM0.5ivgtt,MTX100mg/m2,ivgtt,>12h

第2天

VP16100mg/m2,ivgtt,KSM0.5ivgtt,CF15mg,im,q12hx4（自用MTX后24h开始）

疗程Ⅱ(CO)

第8天

VCR1mg/m2,ivCTX600mg/m2,iv第15天

开始下一个周期

疗程Ⅱ(EP)

第8天

VP16150mg/m2,ivgtt,>12hDDP75mg/m2,ivgtt,>12h

耐药绒癌

EMA-CO方案PVB方案

DDP20mg,ivgtt,d1-4VP16100mg,ivgtt,d1-4BLM10mg,ivgtt,d1-4

间隔3周重复

VIP方案

VP16100mg/m2,ivgtt,d1-5IFO1.2g/m2,ivgtt,d1-5DDP30mg/m2,ivgtt,d1

间隔3周重复

动脉介入化疗：肝、盆腔等转移灶静脉化疗出现耐药者

疗效观察

治疗中每周测血β-HCG测定。停药后12-14天复查胸片。发现无效者应及早更换药物，以免肿瘤耐药性产生。

化疗有效是指一个疗程化疗后HCG水平下降1个对数。

治疗后体检肿瘤消退，肺转移灶消失及血β-HCG测定转阴性，每周一次，连续5次以上阴性者，作为近期治愈的标准。

如果HCG超过连续3周稳定不降或又开始回升，或在第一次化疗后18天内HCG没有下降1个对数，则说明化疗不敏感。若连续两个疗程化疗无效，认为患者已耐药，需换用更为强烈的化疗方案。

如何减少耐药？疗前查清病灶，制定合理的个体化治疗方案正规，足量，适当的间隔时间晚期病例联合化疗大病灶（单用化疗不能消除者），单个病灶可手术或放疗，多个病灶用放疗密切观察，出现耐药应及早换药保留子宫者，适当增加疗程数晚期绒癌巩固治疗免疫促进剂停药指征

早期病例，化疗达完全缓解后，即原发灶及肺转移灶完全消失，血HCG水平降至正常范围，无临床症状，再继续1-2个疗程化疗。保留子宫者，应增加1-2个疗程。晚期病例，治疗达完全缓解后，需继续3-4个疗程化疗。

随访随访时间：治疗后1年内，每月检查一次。1-2年每3个月检查一次。2-5年每6个月检一次。5年以上每年检查一次。每次复查：体检、盆腔检查、胸片、血β-HCG定量等。保留生育功能者，嘱避孕2年。上皮性卵巢癌浸润性癌浆液性粘液性内膜样透明细胞纤维上皮瘤（Brenner）未分化肿瘤交界性肿瘤（低度恶性潜能）种植：非浸润性/浸润性原发性腹膜癌目前卵巢癌临床治疗三大突破性进展手术病理分期最大限度的肿瘤细胞减积术铂类及紫杉醇类联合药物化疗早期卵巢癌低危：ⅠA和ⅠB期，分化为1、2级

GOG前瞻随机试验，5年生存率：马法兰组96%vs观察组94%，不需要进一步的辅助治疗。高危：分化差、透明细胞癌、包膜有肿块、表面赘生物、腹水或腹腔冲洗液有恶性细胞、术前破裂、深度粘连、非整倍体肿瘤者

需要辅助治疗：化疗或全腹放疗。

GOG(1995)，IB、IC期（高危），3个疗程DDP+CTXvs腹腔内32p，铂类化疗者无进展生存期较放射性胶体治疗者高31%，顺铂组的复发率36%，低于32P组（HR=0.641）。意大利GICOG多中心试验也证实这一结果，但总体生存率无差别。

早期卵巢癌的Ⅲ期随机试验中心例数铂类化疗例数5年生存率HRP备注ICON184477化疗24173%0.650.01大部分Ⅰ、ⅡA期患者未能进行满意手术分期

未化疗23662%ACTION40440化疗224在手术分期满意的患者中，未见辅助化疗有益

Ⅰ、ⅡA期患者，分化2、3级。仅1/3患者（151例）进行满意手术分期未化疗224合计化疗46582%0.670.001由于大部分患者没有进行全面手术分期，故此项分析结果必须谨慎分析。但结果认为未经理想手术分期者应给予以铂类为主的化疗

未化疗46074%5年PFS化疗76%0.640.001未化疗65%早期卵巢癌的Ⅲ期随机试验GOG正在进行的临床试验有高危因素的Ⅰ、Ⅱ期患者，卡铂+泰素

3疗程后随机分组：低剂量泰素周疗（40mg/㎡/周）

26周对照组：观察高危Ⅰ期患者定义为ⅠA或ⅠB期，分化3级，ⅠC期，或透明细胞癌。

早期卵巢癌辅助治疗的建议

早期低危患者：不推荐进行辅助化疗。早期高危患者：高危Ⅰ期上皮性卵巢癌应予以辅助化疗，方案取决于患者总体健康和身体状况。大部分患者可采用3-6个疗程的卡铂和泰素化疗。

GOG随机试验，早期高危卵巢癌PC方案(Paclitaxel175mg/m2，3小时，CarboplatinAUC＝7.5，30分钟，每3周重复)

化疗6个疗程vs3个疗程，肿瘤复发率未见明显降低，而化疗毒性明显增加，

对于早期高危患者术后PC方案化疗3个疗程即可。虚弱患者可采用卡铂或泰素单药、短期化疗。

晚期上皮性卵巢癌

全身化疗是晚期上皮性卵巢癌的标准治疗。从1970年代后期DDP问世以后，铂类为基础的联合化疗成为美国最常用的方案。1980年代，泰素研制成功。1990年代泰素开始应用于联合化疗中。

有效化疗药物烷化剂：Melphalan,CTX,CB-1348,Thiotepa,AT-1258等非烷化剂：DDP,ADM,VP-16,HMM,Taxol等铂类一线化疗CAP方案:DDP30mg,ivgtt

，d1-3ADM50mg,ivgtt，d1CTX400mg,iv，d1-3

间隔3-4周重复CHAP方案:CTX600mg/m2,iv，d1HMM150mg/m2,po，d8-21ADM25mg/m2,ivgtt，d1DDP50mg/m2,ivgtt，d1

间隔3-4周重复

铂类一线化疗疗效总体反应率：70％-80％完全缓解率：50％部分缓解率：25％泰素晚期卵巢癌治疗中的下一个重要发展是，泰素应用于化疗方案。一系列前瞻性的随机临床试验证实泰素成为晚期上皮性卵巢癌的推荐方案。泰素极为有效，Ⅱ期临床泰素对先前治疗过的患者，总体反应率36%，有效率高于DDP。McGuire等GOG111试验显示，每组均进行6个疗程，DDP（75mg/m2）和泰素（135mg/m2）联合化疗组优于DDP（75mg/m2）和CTX（600mg/m2）组，在亚满意手术切除病例中，泰素组可降低36%的死亡率。晚期上皮性卵巢癌患者接受铂类和泰素治疗的随机试验试验方案时间作者细胞减灭术药物/剂量/小时数最佳结果GOG1111996McQuire等亚满意泰素135(3)/DDP75vs.CTX750/DDP75泰素/DDPOV10EORTC/NOCOVA/NCIC1998Piccart等满意/亚满意泰素175/DDP75vs.CTX750/DDP75泰素/DDPGOG1322000Muggia等亚满意DDP100vs泰素200(24）vs.DP75/泰素135(24）泰素/DDPGOG1582003Ozols等满意卡铂7.5/泰素175（3）vs.DDP75/泰素135（24）泰素/卡铂SCOT-ROC1999Vasey等满意/亚满意泰素帝/DDPvs.泰素/DDP泰素帝/卡铂ICON32002ICON3合作者满意/亚满意卡铂/泰素vs.卡铂vs.DDP/CTX/吡柔比星卡铂GOG182/ICON52004满意/亚满意泰素/卡铂×8vs.泰素/卡铂/健择×8vs.泰素/卡铂/脂质体ADM×8vs卡铂/topotecan×4+泰素/卡铂×4vs.卡铂/健择×4＋泰素/卡铂×4泰素/卡铂

III和IV期上皮性卵巢癌患者的生存率：一项欧洲协作组的研究，比较DDP和泰素或DDP和CTX化疗结果III期上皮性卵巢癌患者生存率：GOG158比较卡铂+泰素

vs

DDP+泰素的疗效上图：治疗组生存率下图：治疗组（肉眼病灶Vs显微镜下病灶）患者生存率

OutcomesofGOG0182-ICON5Trial

Arm Cases PFS OS

MedianHR 95%CI Median HR 95%CIC+P 86416.11.000 40.0 1.000 C+P+G 86416.40.990 (0.884-1.107) 40.4 0.978 (0.838-1.141)C+P+D 86216.40.998(0.891-1.117) 42.8 0.972 (0.832-1.136)CT

CP 86115.31.094 (0.979-1.224) 39.1 1.068 (0.918-1.244)CG

CP 86115.41.052 (0.940-1.176) 40.2 1.035 (0.888-1.206)C:Carboplatin;P:Paclitaxel;G:Gemcitabine;T:Topotecan;D:PEG-Lipo-Doxorubicin,Doxil卵巢癌化疗金标准

紫杉醇（泰素）＋铂类TP方案

DDP

75mg/m2泰素135mg/m2，3h

6-8个疗程PC方案卡铂AUC5-6泰素175mg/m2，3h泰素＋卡铂二项前瞻性随机试验比较了泰素＋卡铂和泰素＋顺铂有效率和生存率较相似，但卡铂组毒性反应耐受性好。GOG158试验

卡铂(AUC7.5)+顺铂75mg/m2+

泰素175/m2,3h

泰素135/m2,24h

无进展缓解期20.7个月19.4个月总的生存期57.4个月48.7个月进展相对危险度(RR)

0.88

死亡相对危险度0.84

胃肠道和神经毒性卡铂组较顺铂组略低德国一项大宗

卡铂(AUC6)+顺铂75mg/m2+

随机试验

泰素185/m2,3h

泰素185/m2,24h

总生存期44.1个月43.3个月泰素和卡铂的联合化疗成为晚期患者的首选方案

晚期卵巢癌的推荐化疗卡铂和泰素联合化疗，推荐剂量卡铂（起始剂量AUC5-6），泰素（175mg/m2）滴注，至少大于3小时，每3周重复，共6到8个疗程。如患者不能耐受联合用药，可给予卡铂（AUC5-6）单药化疗。如对泰素过敏，可改用其他替代药物（如：泰素帝，拓扑特肯，健择，或脂质体阿霉素）。不能耐受静脉化疗者，可选用口服化疗药，如VP-16。二线化疗铂类敏感：一线铂类化疗有效，且停铂化疗时间超过6月以后复发者。可再用铂类化疗；对于初次治疗未用泰素者，泰素联合铂类的二线化疗略优于铂类为主的化疗。铂类耐药：一线铂类化疗无效（难治性）；或一线化疗虽有效，但停铂化疗6月以内复发者（耐药性）。需应用非交叉耐药的有效药物，如：泰素，泰索蒂，拓扑特肯，脂质体阿霉素，健择，口服VP-16，三苯氧胺。联合方案毒性较大而无额外益处，通常采用单药治疗。二线化疗总有效率(%)敏感者(S)(%)耐药者(R)(%)中位缓解期（月）中位生存期（月）卡铂21-5327-5321-307+-22.57.9-12紫杉醇（3周疗法）13-454519-223-96-26紫杉醇（周疗）27-5627-56410-13.7紫杉醇/卡铂70-849.7-1313.1-27+拓扑特肯14-333314-182.7-10.810-20.2脂质体阿霉素16-2616-263.7-5.711-14吉西他滨13-22

19-222.8-6.66.2-9泰索蒂22.4依托泊甙342716.5(S)10.8(R)复发性卵巢癌二线药物的疗效

二线化疗药物紫杉醇每3周135-175mg/m2，3h或24h，反应率相似，3h用药神经毒性较多而骨髓抑制少。周疗：80mg/m2，大于1小时，毒性特别是骨髓抑制发生率低于3周方案拓扑特肯1.5mg/m2/天，连续5天，每3周一次。每周

4mg/m2，连用3周，休息1周。其反应率和5天疗法相似，而毒性较低。

脂质体阿霉素，50mg/m2，每四周一次。健择，DDP或卡铂联合用药有效且毒性可耐受，也可和卡铂、泰素进行三药联合化疗。VP-16，口服50mg/m2/天，连用21天，每4周一次。腹腔化疗

优点：腹腔内药物浓度明显高于血浆药物浓度200-500倍；增加了肿瘤与药物的接触面积与时间有利于杀灭癌细胞；血浆药物浓度低、毒性反应轻；有效地控制腹水。腹腔化疗药物选择相对分子量大，溶解度低，不易被腹膜吸收，对腹膜刺激性小的药物常用的有：1)

烷化剂：硝卡芥（AT-1258）、Thiotepa；2)

抗菌素类：MMC、BLM、ADM；3)

抗代谢药物：5-Fu、4)

其他类：DDP、CBDCA、VP-16腹腔化疗途径单次腹腔穿刺：有大量腹水者经导管：卵巢癌术后化疗，分别置于肝表面膈下和盆腔底部经腹腔化