病理生理学 应激

第六章应激一、应激的概念第一节概述应激（stress),

物理学上称应力，指作用于物体引起物体变形的单位面积的力。

目前认为，应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（stressresponse)。根据对机体影响的程度分为：①生理性应激：指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应反应(如体育竞赛、职业竞争、考试等)。②病理性应激：指应激原强烈且作用时间持久的应激（如休克、大面积烧伤、过度焦虑、事业重挫和丧失亲人等）。

根据应激原的性质分为：①躯体应激（physicalstress）：由理化因素和生物因素引起。②心理应激（psychologicalstress）：由心理、社会因素引起。

人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现了生物、心理、社会的整体模式。应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。应激经历了从整体到细胞分子水平，从躯体应激到心理应激的研究过程。

WalterCannon(1871～1945)——美国生理心理学家20世纪20~30年代，

Cannon等从动物实验来研究应激时交感神经的兴奋，提出高等生物在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的稳定。他称之为紧急反应（emergencereaction），其代表作有：CannonW:Science，78（2012）：43-48，1933

HansSelye（1907~1982）

——加拿大生理学家20世纪30~40年代，HansSelye研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说。其代表作有：SelyeH:Nature,138:32,1936.凡能引起应激反应的各种刺激因素称为应激原。种类：

1.外环境因素

2.内环境因素

3.心理、社会因素高热、寒冷、射线、噪声、强光、低氧、病原微生物及化学毒物等

贫血、休克、器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等

二、应激原（stressor）紧张的工作、不良人际关系、离婚、丧偶、愤怒、恐惧、焦虑等1976年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。LCU—lifechangeunits

(生活变化单位）心理应激与疾病的关系

应激反应强度不单决定于应激原的强度，还与个体对应激情境的认知与评估、心理应对方法、既往适应经验、个性、社会支持等因素有关。第二节应激的机制一、神经内分泌反应与一般适应综合征二、急性期反应三、细胞反应

一、神经内分泌反应与一般适应综合征（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统发生快速反应

1.中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑

；

2.中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应；

3.外周效应主要表现为血浆中儿茶酚胺浓度的迅速升高。杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质脊髓侧角调节交感神经张力

主要中枢整合部位中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应

应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的兴奋去甲肾上腺素（交感神经末梢）肾上腺素（肾上腺髓质）血液系统心血管系统呼吸系统物质代谢血液黏滞度增高心肌收缩性加强,心率增快，外周阻力增加，血液重分布支气管扩张机体代谢率增强外周效应：儿茶酚胺的升高及其意义①刺激中枢神经系统的兴奋和警觉②提高心输出量和血压③改善肺泡通气，提高氧供④保证心、脑和骨骼肌的血供⑤增加能量供给⑥影响其他激素的分泌适应代偿意义对机体的不利影响(1)紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应；(2)腹腔内脏器官缺血；(3)外周小血管的长期收缩导致血压升高；(4)血液黏滞度增高，促进血栓形成；⑸心肌耗氧量增加。（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋1.结构基础：下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质；2.下丘脑室旁核释放的CRH产生明显的中枢效应；3.HPA轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激素（GC）引起。HPA结构基础室旁核外周效应

应激GC↑CRH↑ACTH↑中枢效应

正常：25~37mg/d应激：≥100mg/d抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变

基本效应Morris水迷宫测量分析系统

GC升高的适应代偿意义①促进血糖升高②保证脂肪动员③提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性④稳定溶酶体膜⑤抑制促炎介质的生成和释放允许作用(1)抑制免疫反应(2)抑制生长发育

(3)抑制性腺轴

(4)抑制甲状腺轴

(5)行为改变慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。

GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻碍T4在外周转化为活性更强的T3。

GC促性腺素释放激素(GnRH)、黄体生成素(LH)的分泌减少，性细胞对上述激素产生抵抗性功能减退，月经不调或停经，哺乳期妇女泌乳减少等

GC持续增高对机体的不利影响抑郁症、异食癖及自杀倾向

CRH生长激素分泌减少GC靶细胞对胰岛素样生长因子(ICG-1)产生抵抗生长发育迟缓，伤口愈合不良等脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元

下丘脑室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体

CRH释放增多

启动HPA轴GC分泌增多提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性（三）其他神经内分泌变化应激时其他激素变化及其适应代偿意义

（四）全身适应综合征

（generaladaptationsyndrome,GAS）

由HansSelye于30年代提出。指由各种有害因素引起，以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱和损害的非特异反应，又称全身适应综合征。所涉及的关键器官是肾上腺。警觉期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）机体防御机制快速动员,持续时间短（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主(1)糖皮质激素分泌增多为主

(2)增强机体的抗损伤作用

(3)免疫系统开始受到抑制（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降（2）内环境失调，出现器官衰竭GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性；其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应；GAS对于应激的描述尚不够全面，有待补充完善。二、急性期反应（acutephaseresponse,APR）急性期反应蛋白（acutephaseprotein,APP）负急性期反应蛋白感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高，这种反应称为急性期反应．白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等分泌型蛋白几种重要的急性期反应蛋白1.抑制蛋白酶活化2.清除异物和坏死组织3.抑制自由基产生4.其他作用CRP

α1抗胰蛋白酶，α1抗糜蛋白酶及α2巨球蛋白等

APP的生物学功能抗体样调理作用激活补体经典途径促进吞噬细胞功能抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放在损伤的6~8小时内，血清CRP量迅速升高，在48～72小时达高峰C－反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）1.抑制蛋白酶活化2.清除异物和坏死组织3.抑制自由基产生4.其他作用铜蓝蛋白

血清淀粉样蛋白A、纤维连接蛋白

APP的生物学功能三、细胞反应（一）热休克反应与热休克蛋白（二）冷休克反应与冷休克蛋白（三）内质网应激（四）基因毒应激（一）热休克反应

（heatshockresponse,HSR)

1962年，Ritossa首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液腺多丝染色体上某些部位出现膨突（puff），提示这些区域中某些基因的转录被激活。

热休克蛋白

（heatshockproteins,HSPs）

在高温（热休克）或其他应激原作用下细胞所诱导生成或合成增加的一组蛋白质，又称应激蛋白(stressproteins,SPs)热休克蛋白的分类与功能（1）应激原的多样性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性HSPs的生物学特点HSP的诱导因素NCATP酶结构域基质识别结构域倾向于与蛋白质的疏水基团结合HSPs的生物学功能帮助蛋白质的折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renaturation)

和降解(degradation)等。分子伴侣(molecularchaperone)功能：HSEHSPsHSP90HSP70StressorHSF1othersGAAnnTTC

应激时HSP基因诱导表达的调控机制冷刺激引起的细胞应激反应，称为冷休克反应（coldshockresponse）或冷应激（coldstress）。细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指25～33℃）所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白（coldshockproteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。（二）冷休克反应与冷休克蛋白指导临床低温治疗：心脏外科手术中的低温灌流移植器官的低温贮藏脑外伤的低温治疗研究意义第三节代谢和功能变化一、代谢变化分解增加合成减少代谢率明显升高应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素分泌↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑

糖皮质激素

胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡血糖增高血浆脂肪酸及酮体↑应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激性糖尿应激性高血糖应激时,由于儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖。创伤性糖尿病胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低心血管系统主要由交感-肾上腺髓质系统介导：

心率↑，心肌收缩力↑，CO↑，

BP↑，血液重分布保证心、脑血液供应心肌缺血、心率失常二、功能变化消化系统典型变化：食欲减退部分病例：食欲增加应激性溃疡血液系统

急性应激：PT↑、WBC↑、凝血因子↑

慢性应激：贫血免疫系统

机体免疫系统的功能受到神经内分泌系统的调节急性应激非特异性免疫反应增强慢性应激机体免疫功能的抑制神经内分泌激素对免疫功能的影响内分泌系统

1.生长发育迟缓慢性应激：CRH→GH受抑

GC→靶组织对IGF-1产生抵抗性

GC→抑制甲状腺轴2.性腺轴受抑第四节应激与疾病应激性疾病:

由应激直接引起的疾病应激相关性疾病:

在应激状态下加重或加速发展的疾病一、应激性溃疡(stressulcer)

1.概念指在严重创伤、感染、休克、脑血管意外等应激状态下出现的胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、出血。

发病率>80%；应激性溃疡患者中发生出血者为30%~40%；大出血者死亡率>50%

胃镜图片——急性胃黏膜病变1.黏膜缺血（基本条件）胃肠黏膜缺血上皮细胞能量不足,碳酸氢盐和黏液不足胃黏膜屏障破坏胃酸从胃腔顺浓度进入黏膜黏膜血流量减少，不能及时将胃酸运走胃酸积聚在黏膜损伤发生机制2.GC分泌增多抑制胃黏液的合成和分泌使蛋白质的分解增加，合成减少，从而使胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低，消弱黏膜屏障功能。3.其他因素②十二指肠中的胆汁酸、溶血卵磷脂、胰酶返流入胃，损伤胃黏膜。①酸中毒时胃肠黏膜细胞中HCO3-减少，对黏膜内H+的缓冲能力降低；③胃肠黏膜富含黄嘌呤氧化酶，缺血-再灌注时生成大量氧自由基，损伤胃肠黏膜。二、心身疾病以心理社会因素为主要病因或诱因的躯体疾病称为心身疾病（