急性脑卒中诊治策略

河北医科大学第二医院

神经内科董梅

缺血性脑卒中急性期诊治策略探讨

----赢得第一时间卒中之际，时间就是大脑！——美国卒中学会咨询委员会WithAStroke,TimeLostIsBrainLost!Stroke.2006;37:263-266大血管闭塞时，神经结构迅速丢失神经元突触有髓纤维00:01:00190万140亿12,000米00:00:013.2万2.3亿200米争分夺秒赢得第一时间4《中华神经科杂志》2015年4月第48卷第4期为患者争取“第一时间”发病后第一时间入院入院后第一时间给药给药后第一时间起效第一时间治疗手段的局限与困惑第一时间治疗策略的思考第一时间治疗方案的探索第一时间治疗手段的局限与困惑？依据指南：卒中急性期的治疗策略诊断和评价紧急药物治疗：静脉溶栓预防复发基于病因和发病机制的治疗和二级预防防止并发症可能的药物治疗:动脉溶栓机械取栓抗血小板神经保护其他非药物方法0小时<4.5小时4.5---8小时8-48小时10/7/2023

超早期血管再通

--缺血性卒中最有效治疗措施

早期血管再通恢复

缺血脑组织的灌注

极早的二级预防溶栓

抗栓t-PA抗凝？抗血小板10/7/20233hours6hoursConfidencelimitsCurrentLicenseECASSIIIIST-3Strokeonsettotreatmenttime(minutes)oddsratio缺血性卒中的溶栓治疗时间窗缺血性卒中急性期溶栓治疗被一致认可中国/美国——DNT<60分钟JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.中国：对疑似脑卒中患者进行快速诊断，尽可能在到达急诊室后60分钟内完成脑CT等评估并做出治疗决定（Ⅰ级推荐）美国：建议使用组织化规程对疑似卒中患者进行急诊评价（I类，证据水平B）。目标是在患者到达急诊室后60分钟内完成评价并做出治疗决策2013AHA/ASA《急性缺血性卒中早期治疗指南》：尽早启动治疗卒中急救流程的目标时间:(1)患者到达急诊接触首诊医生目标值在10分钟内;(2)患者到达急诊开始CT扫描目标值15分钟内;(3)患者到达急诊溶栓治疗目标值在60分钟内。分秒必争！

对所有疑似脑卒中患者应进行头颅平扫CT或MRI检查(I级推荐)平扫CT显示或除外溶栓治疗前应行头颅平扫CT检查(I级推荐)卒中接诊流程：接诊45分钟内完成有关头部影像ECG及血液学检查；血常规、凝血功能和生化检查(I级推荐)；所有脑卒中患者应进行心电图检查(I级推荐)；用神经功能缺损量表评估病情程度(Ⅱ级推荐)；应进行血管病变检查(Ⅱ级推荐)，但在症状出现6h内，不过分强调此类检查放宽溶栓适应症探索溶栓新方法和途径缺血性卒中发病3h内对于以往指南认为不需要溶栓的轻型和症状逐渐好转的卒中患者，指南给予了明确治疗推荐，对以往认为相对禁忌的情况（既往3个月有大梗死和心肌梗死史），新指南也采用了相对积极的态度。新指南指出，可以考虑给具有以下情况的患者使用静脉纤溶剂，即卒中症状轻微、卒中症状快速缓解、2周内接受大手术、近3个月发生过心肌梗死。同时需权衡潜在增加的风险和预期获益。16MRCLEAN试验结果于2014年12月17日在线发表在<新英格兰医学杂志>，这是急性缺血性卒中血管内治疗研究的第一个阳性结果同期进行的其他三项血管内介入治疗的研究(ESCAPE,EXTENDIA和SWIFTPRIME),在早中期分析显示血管内介入治疗组获益之后也宣布停止研究，并在本次ISC大会上首次公开数据同期也公布了MRCLEAN研究的深度分析结果2015美国国际卒中大会

----血管内治疗研究结论SWIFTPRIME试验rt-PA+血管内治疗vs.rt-PAMRCLEAN试验机械性取栓vs.标准内科治疗rt-PA+血管内治疗vs.rt-PAESCAPE试验EXTENDIA试验rt-PA+血管内治疗vs.rt-PAMRCLEAN:高质量研究结果发布MRCLEAN研究:一项动脉内介入治疗急性缺血性卒中的随机试验此研究旨在于评估在最佳药物治疗基础之上加上动脉内介入治疗是否能为近端颅内动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者带来功能性获益NEnglJMed.2015;372(1):76-718年龄≥18岁急性缺血性卒中NIHSS≥2卒中发病6小时内接受IA治疗CTA证实的颅内前循环闭塞血管内治疗组最佳药物治疗+动脉内介入治疗对照组最佳药物治疗

R主要研究终点：90天mRS评分次要临床终点：NIHSS得分：24小时，一周后或出院后；90天后的BarthelIndex指数；90天后的EuroQoL5D量表指数n=500神经影像结果：血管内治疗组获益更多NEnglJMed.2015;372(1):76-719梗死体积的中位数(ml)指标差异(95%CI)最终的梗死体积17(0-33)对照组血管内治疗组CTA上显示的血管再通率aOR差异(95%CI)24小时血管再通6.9(4.3-10.9)对照组血管内治疗组EXTEND-IA试验背景与试验设计NEnglJMed.2015Feb11.DOI:10.1056/NEJMoa141479220缺血性卒中发病4.5小时内给予tPA治疗,<6h支架取栓没有年龄的上限，没有NIHSS得分限制发病前mRS0-1有ICA/M1/M2闭塞+mismatch(ratio>1.2,absolute>10mL)且梗死核心区<70mL(CTPerfusion）Tmax>6S对照组IVtPA0.9mg/kg血管内治疗组Solitaire

FRIVtPA0.9mg/kg+血管内治疗-越早越好(<6hr)Rn=100，实际入组70人主要疗效终点：24小时再灌注率；早期神经功能改善，定义为NIHSS得分减少8分以上或3天时得分为0或1次要疗效终点：90天mRS评分研究目的：对于近端颅内大血管闭塞的急性缺血性卒中存在可挽救性组织的患者，与单独使用阿替普酶相比，采用新装置和早期干预(支架取栓)是否更能改善患者预后EXTEND-IA研究的结论tPA后使用Solitaire

FR行早期机械支架血栓切除术将带来更快和更完整的再灌注对于此次纳入的有近端大动脉闭塞同时存在可挽救性组织的缺血性卒中患者而言，与单独使用阿替普酶相比，采用支架取栓改善早期神经功能恢复改善三个月时的功能结局不带来安全性隐患NEnglJMed.2015Feb11.DOI:10.1056/NEJMoa141479221SWIFTPRIME试验的背景与试验设计ISC2015.PlenarySession22年龄18-80岁卒中前mRS得分≤1随机分组时NIHSS8-29卒中发作4.5小时内接受tPACTA或MRA证实的大血管闭塞ICA颅内段，M1或颈动脉末端症状发作6小时内行腹股沟穿刺，90分钟内成像ASPECTS评分>6分血管内治疗组IVt-PA+支架取栓对照组IVt-PAR主要研究终点：90天mRS得分次要临床终点：90天内任何原因导致死亡;90天功能性独立(mRS≤2);随机分组27小时后NIHSS评分的改变n=196研究目的：大血管闭塞导致的缺血性卒中患者症状发生6小时内的单用IVt-PA处理与支架取栓联合IVt-PA哪个更能减少卒中致残率(mRS)SWIFTPRIME试验的结论在急性缺血性卒中并有证实前循环大血管闭塞的患者予以溶栓治疗和SolitaireFR支架取栓术治疗可减少3个月时卒中致残率并增加患者存活比例和功能独立性ISC2015.PlenarySession23ESCAPE研究的试验背景与试验设计研究目的：对于急性缺血性卒中的患者，标准治疗与标准治疗+快速血管内治疗，哪一个能带来更好的功能结局与更快的血运重建NEnglJMed2015.Feb.DOI:10.1056/NEJMoa141490524急性缺血性卒中(NIHSS>5)头颅CT:ASPECTS评分>5(排除核心区大的梗死)12小时治疗窗没有年龄上限良好的功能状态CTA证实的ICA+M1或MI或功能性M1闭塞CTA侧支循环良好CT平扫-股静脉穿刺<60min对照组tPA(n=118),未接受tPA(n=32)血管内治疗组tPA(n=120),未接受tPA(n=45)Rn=316主要终点：90天mRS评分ESCAPE研究的结论血管内治疗是一种可以挽救经筛选患者的生命并显著减少其致残率的高效治疗方法经影像学手段筛选的具有前循环大动脉闭塞，并排除了核心梗死区大、CTA没有侧支循环显影的患者快速血管内治疗

CT平扫-腹股沟穿刺＜60min

CT平扫-再灌注＜90min大部分患者使用的可回收支架安全有效NEnglJMed2015.Feb.DOI:10.1056/NEJMoa141490525血管再通策略静脉溶栓依然是主旋律、金标准血管内治疗目前是指南Ⅱ级推荐目前血管再通方法：多元化，联合治疗，选择更多

治疗前治疗后

溶栓治疗后药物选择

溶栓治疗溶栓时间窗内

阿司匹林溶栓后24小时

14-34%的溶栓患者发生再闭塞2009年美国脑梗死患者rt-pa溶栓治疗率为3.4%-5.2%美国溶栓治疗现状中国第一时间，未得到溶栓治疗的98.4%的患者何去何从？1.6%中国CNSR：中国的rt-pa溶栓治疗率为1.6%第一时间治疗策略的思考？缺血，是脑卒中损伤的始动因素大脑中动脉血栓脑梗死中心区(0%-20%CBF)：细胞死亡，不可挽救半暗带(20%-40%CBF)：细胞损伤，可以挽救半暗带CBF高于50%时，只有5%会发展为梗死区半暗带CBF低于25%时，95%以上都会发展为梗死区10095

9085807570656055504540353025201510

505101520253035404550556065707580859095100梗死体积脑血流在急性缺血性脑卒中的早期少许灌注的增加都是极有意义的半暗带存活比例随时间流逝而减少320小时3小时6小时18小时不同患者缺血半暗带的存活时间短至3小时，长至48小时不等90%-100%的脑梗患者在0-3小时存在半暗带175%-80%的脑梗患者在6小时后存在半暗带144%的脑梗患者在18小时存在半暗带21.JClinNeurosci2009;16(2):178-187.2.ExpertRevCardiovascTher2009;7(4):395-403.脑梗死急性期治疗的新视角

---增加侧枝循环血管再通

血流再通血管未再通

但血流再通AshfaqShuaib,KenButcher,etal.Collateralbloodvesselsinacuteischaemicstroke-apotentialtherapeutictarget.Lancetneurol,2011,10:909-921.急性期：改善血液灌注改善脑血流灌注的主要途径神经细胞保护一二级侧支循环三级侧支循环1、溶栓2、介入黄如训、苏镇培.脑卒中.北京：人民卫生出版社，2012：10.123*图片中血管分支为示意图，不代表真实血管的分支层级。JNeurolNeurosurgPsychiatry2008;79:625–29影响脑梗死体积大小侧支循环对急性缺血性卒中患者脑组织命运的影响AJNRAmJNeuroradiol2009;30:165–70预测出血转化的风险急性缺血性卒中动脉内溶栓后出血转化的预测因素:软脑膜侧支的角色恩必普:神经系统疾病屈指可数的一类新药丁苯酞恩经复尤瑞克林

20102015200019901950200220032005全球化合物到上市的概率改善侧支循环改善微循环恢复血管管径提高血管反应性增加血流速度促进血管新生实现血管不通血流再通43改善微循环开放侧支循环保护血管结构完整调节血管功能恢复血流的同时，要减少再灌注损伤线粒体膜

通透性增加由于线粒体对缺血缺氧最敏感，缺血缺氧首先对线粒体造成损伤。ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276保护线粒体是挽救神经细胞的最佳靶点。保护线粒体缺血性卒中第一时间

治疗方案的探索急性缺血性卒中第一时间治疗策略第一时间实现血流再通和组织再灌注溶栓/抗栓开放侧支循环改善微循环第一时间减少再灌注损伤线粒体保护第一时间同步治疗？快速改善脑血流灌注、保护神经细胞侧支循环溶解血栓保护线粒体病例介绍主诉女性，40岁，汉族，农民，已婚，河北省新河人。主因：头晕6.5小时、加重伴意识不清5小时于2014-03-1515:10入院现病史

患者缘于入院前6.5小时无明显诱因出现头晕，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，当时神志清，可活动，无胸闷、心慌等不适，逐渐反应迟钝，神志模糊，急于当地医院就诊，给予“醒脑静、纳洛酮”等输液治疗，入院前5小时意识不清，呼之不应，肢体无自主活动，为进一步诊治，来我院急诊，查头CT示：基底动脉管壁钙化，考虑动脉硬化所致，余颅脑CT未见明确异常，急收入院治疗。患者发病以来未进食，无抽搐，无二便失禁。既往史●既往发现血压高10天，血压最高150/90mmHg，口服“厄贝沙坦”降血压治疗，未监测血压。●否认冠心病、糖尿病病史。否认肝炎、结核病史及密切接触史。否认外伤、手术及输血史，否认食物、药物及其他过敏史，预防接种史不详。

●查体：T36.4℃、P92次/分、R23次/分、Bp138/80mmHg，发育正常，腹型肥胖。双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音。心率92次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，压痛不合作。双下肢无指凹性浮肿。●NSPE：昏迷，压眶无反应，双瞳孔直径2.5mm，光反射消失，四肢无自主活动，腱反射均消失，双巴氏征（+）。颈抵抗（-）。Glasgow评分3分，NIHSS评分34分。查体头CT（2014-03-15）：基底动脉管壁钙化，考虑动脉硬化所致，余颅脑CT未见明确异常。心电图（2014-03-15）：窦性心动过速（102次/分），STV3-V6略压低。心电监测：未发现房颤等心律失常辅