通过GOLD指南变与不变看慢阻肺急性加重的治疗策略

通过GOLD指南变与不变看慢阻肺急性加重的治疗策略Atlas:432726,022有效期：2017/04/11仅供医疗专业人士参考GOLD发展历程12001年，GOLD首次发布COPD诊断、管理的策略，使其成为了指导全球多个地区有关COPD诊疗的依据2006年，GOLD执行委员会在日本京都颁布了2006版，是一次较大的修订2016年，

再次进行了更新但仍延续2015版的基本框架和主要内容2013-2015年，每年有小的更新2011年，GOLD执行委员会在中国上海颁布了2011版，又是一次较大的修订2007-2010年，每年有小的更新1998年，慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD成立1.GOLD2001-2016GOLD2011首次将急性加重

写入COPD的定义GOLD20061COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。COPD肺部变现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。GOLD20112COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。1.GOLD20062.GOLD2011缓解症状提高运动耐力改善健康状况减轻症状预防疾病进展预防和治疗急性加重1降低死亡率降低风险GOLD2011将降低急性加重风险

作为慢阻肺管理目标之一沿用至今1.GOLD2011,2016GOLD2011将急性加重风险作为

评估慢阻肺的重要部分，沿用至今1慢阻肺评估的目的是为了确定疾病严重程度、其对患者健康状况的影响、以及未来事件的发生风险（如急性加重、住院或死亡），最终目的是为了指导治疗。为达到这些目标，慢阻肺综合评估必须考虑右图中4个方面内容。当前症状水平急性加重风险肺功能异常严重程度合并症存在情况慢阻肺综合评估1.GOLD2011,2016GOLD2011将急性加重风险列为慢阻肺分级重要因素并不断完善GOLD20061GOLD20112气流受限严重FEV1<50%预计值的患者频繁或严重急性加重者既往1年，出现≥2次急性加重的患者或既往1年，出现≥1次因急性加重而导致住院的患者GOLD201631.GOLD20062.GOLD20113.GOLD2016GOLD2016对慢阻肺急性加重

的定义有更明确的认识GOLD20061GOLD20112GOLD20163慢性阻塞性肺疾病急性加重是一种急性起病的过程，特征为患者呼吸系统症状恶化，超过日常的变异，并导致需要改变药物治疗。AECOPD中国专家共识（2014）4慢性阻塞性肺疾病急性加重是一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和／或痰液呈脓性)，超出日常的变异，并且需要改变药物治疗。1.GOLD20062.GOLD20113.GOLD2016

4.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.急性加重的危害1GOLD对慢阻肺急性加重持续变化

由于其危害巨大降低患者生活质量对症状和肺功能的不良影响需数周才能恢复加速肺功能下降速率显著增加死亡率，尤其是需住院治疗的急性加重导致很高的社会经济成本频繁急性加重是指每年因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院次数≥2次频繁的急性加重是否更加速了疾病进展？造成更为严重的危害？危害1.GOLD20161.DonaldsonGC,etal.Thorax2002;57:847-852在为期4年观察期内，对109名中重度慢阻肺患者每日PEF和症状进行评估，其中32名患者还需评估每日FEV1。频繁加重（＞2.92次/年）非频繁加重（＜2.92次/年）(n=16)(n=16)频繁急性加重者较非频繁急性加重者肺功能恶化显著加速P<0.051.SuissaS,etalThorax2012;67:957-963至首次严重急性加重时间（年）下一次严重急性加重或死亡发生率（/10000人/天）一项加拿大队列研究，1990-2005期间入组首次因急性加重住院的慢阻肺患者，共计73106例患者，随访至死亡或2007年3月，记录所有随访期间的住院史。分析连续因慢阻肺住院和全因死亡率的风险。慢阻肺急性加重越频繁，再次

急性加重和死亡风险越高慢阻肺急性加重的病理基础：

不断加重的气道炎症及严重支气管痉挛1.WedzichaJA.Lancet2007；370：786-7962.AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564慢性阻塞性肺疾病气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重2慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重1慢阻肺急性加重的诊断目前情况临床表现慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现患者主诉症状（基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰）发生急性改变，超过日常波动范围11.GOLD2016慢阻肺急性加重的评估慢阻肺急性加重评估1病史症状、严重程度1.根据气流受限程度评估COPD严重程度2.病情加重或新症状出现的时间3.既往急性加重次数（急性加重/住院）4.合并症5.目前稳定期的治疗方案6.既往应用机械通气的资料1.辅助呼吸机参与呼吸运动2.胸腹矛盾运动3.进行性加重或新出现的中心性紫癜4.外周水肿5.血流动力学不稳定6.精神状态恶化1.GOLD2016慢阻肺急性加重需进行的辅助检查1血氧饱和度测定以此来调整氧疗方案动脉血气分析监测是否合并慢性呼吸衰竭急性加重X线胸片用于鉴别诊断痰培养对经验性抗菌药物的选择有指导作用心电图判断是否存在心血管合并症血液生化检查有助于确定引起急性加重的其他因素1.GOLD2016其他治疗药物治疗1.支气管扩张剂雾化吸入疗法吸入短效支扩剂可

能更适合急性加重患者2.糖皮质激素

在用支扩剂的基础上加用

激素可改善肺功能和低氧血症，

降低治疗失败率，缩短住院时间3.抗生素

抗菌药物应用指症慢阻肺急性加重的管理方案11.出入量、电解质监测2.营养治疗3.痰液引流4.治疗伴随疾病、并发症控制性氧疗氧疗是慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者的基础治疗1.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34（1）：1-11慢阻肺急性加重治疗策略

激素之变AECOPD应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间1.DaviesL,etal.Oralcorticosteroidsinpatientsadmittedtohospitalwithexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:aprospectiverandomisedcontrolledtrial.Lancet.1999;354(9177):456-60.一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，共纳入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，随机给予口服泼尼松30mg/d，1次/天（n=29）或安慰剂治疗（n=27），6周后收集和分析急性加重和治疗效果的数据。口服糖皮质激素治疗AECOPD

可改善患者肺功能,缩短住院时间住院时长（天数）留院患者（%）皮质激素治疗组安慰剂组皮质激素治疗组安慰剂组监测时间点较基线变化的FEV1（%）口服低剂量泼尼松可改善肺功能口服低剂量泼尼松可缩短住院时间糖皮质激素是GOLD推荐的

治疗AECOPD的药物1全身糖皮质激素使用可缩短AECOPD的恢复时间，改善肺功能(FEV1)和动脉血氧分压(PaO2)(证据A)；降低早期复发风险，减少治疗失败并缩短住院时间(证据B)；181.GOLD2016全身激素应用带来的副作用食欲亢进上腹痛神经精神疾病失眠近端肌肉无力肌肉痉挛手震颤踝部肿胀皮肤病变脂肪代谢障碍月经不调1.Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)一项纳入接受长期（>3个月）、高剂量（20mg/天）强的松治疗的88例患者的队列研究，在治疗3个月后通过与基线状态相比，进行糖皮质激素的主要临床不良事件的评估1。如何平衡糖皮质激素的作用价值

与潜在隐患？BADGOOD慢性阻塞性肺病急性加重应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间糖皮质激素可能的副作用2：紫癜、库欣综合症、面部肿胀、痤疮、脱发、抑郁、焦虑、紧张、睡眠障碍、潮热、视力下降、骨质疏松、关节僵硬、肌肉痉挛、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高等1.GOLD20162.GuidryJA,etal.EurJHaematol.2009Sep;83(3):175-82REDUCE研究：

短期vs.传统激素治疗Day1甲强龙40mgivDay2~14泼尼松(

40mg/d)多中心，双盲，随机AECOPD患者(N=314)Day1甲强龙40mgivDay2~5泼尼松40mg/d结果：达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效非劣于14天组1主要终点指标：到下次急性发作的时间，随访半年1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.6个月内，再次急性加重的

患者比例无差异36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较15天治疗组14天治疗组患者生存率（%）时间（天）P＞0.05REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较1患者总体生存率无显著差异1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.需要机械通气治疗的患者比例相当13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较结论：全身激素5天治疗效果与14天疗效相当GOLD指南对急性加重期

激素方案的变更GOLD2013糖皮质激素推荐剂量和疗程:泼尼松30～40mg/d，10～14天GOLD2014糖皮质激素推荐剂量和疗程:泼尼松40mg/d，连续5天1.GOLD2013,20141.王艳飞等.雾化吸入与全身应用糖皮质激素在AECOPD中的临床研究.实用心脑肺血管病杂志.2011;19(3):361-362但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用11.杨湘永等.医学临床研究.2010;27(6):1113-1114.2.钟佰强等.浙江预防医学.2009;21(7):76-773.张海清等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255133333343131-3吸入疗法较口服/静脉给药优势显著1.MaltaisF,etal.Comparisonofnebulizedbudesonideandoralprednisolonewithplacebointhetreatmentofacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:arandomizedcontrolledtrial.AmJRespirCritCareMed.2002;165(5):698-703.一项随机双盲、安慰剂对照的多中心研究，共纳入199例急性加重的COPD患者，随机分三组，一组每6h给予2mg雾化布地奈德（n=71），另一组每12h给予30mg口服泼尼松（n=62），第三组服用安慰剂（n=66），比较三组治疗72h的疗效1。可用雾化吸入布地奈德代替

口服泼尼松有效治疗AECOPD患者安慰剂泼尼松布地奈德布地奈德与口服泼尼松疗效相当研究证实雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD作者患者例数治疗方案结果副反应Moriceetal1.19雾化吸入布地奈德-2mgbid口服泼尼松龙-30mgOD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Gaudeetal2125雾化吸入布地奈德-2mgbid静脉注射氢化可的松-100mg每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短布地奈德组副反应最少Yilmazeletal3.86雾化布地奈德4mg/天雾化布地奈德8mg/天静脉注射甲强龙40mg/天三组治疗后FEV1和PaO2值较治疗前均有明显改善，但三组间无明显差异静脉注射组出现4例高血糖症，雾化组出现5例口腔念珠菌病1

MoriceAH,etal.ClinPharmacolTher.1996;60:675-8.

2GaudeGS,etal.LungIndia,2009,26:S11-2.3YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014,28:513-520注：“普米克令舒在中国许可的成人最高剂量是2mgbid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）”雾化吸入布地奈德比全身用糖皮质激素不良事件少发生率（%）3.020.619.43.03.0017.69.75.96.414.719.498例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例）、口服泼尼松组（34例）、静脉滴注甲泼尼松组（31例），连续7日。首要终点为雾化、口服、静脉使用糖皮质激素对中重度慢阻肺急性加重的疗效和安全性1。1.张海清,等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.作者治疗方案研究结果Morice1etal雾化吸入布地奈德2mgbidVs口服氢化可的松30mgOD临床疗效相当Gaude2etal雾化吸入布地奈德2mgbidVs静脉氢化可的松100mg6hrly肺功能改善率相当FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼气容积；PaO2：动脉血氧分压;PaCO2：动脉血二氧化碳分压;SaO2：动脉血氧饱和度;1.

MoriceAH,etal.ClinPharmacolTher.1996;60:675-8.2.

GaudeGS,etal.LungIndia,2009,26:S11-2.雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重与口服激素的疗效相当1，安全性数据良好两种给药方式的比较GOLD指南对急性加重期

激素方案的变更GOLD推荐：单独雾化布地奈德可替代口服激素治疗急性加重1.GOLD2016GOLD2016:关于急性加重期全身性应用糖皮质激素可缩短患者的康复时间，改善其肺功能（FEV1）及动脉低氧血症（PaO2）；并能减少患者病情的早期复发、治疗失败，及其住院时间延长等风推荐剂量为：泼尼松40mg/天，疗程5天。单独雾化布地奈德可替代口服激素治疗急性加重1.GOLD2016慢阻肺急性加重治疗策略

支气管舒张药之不变15年来SABA一直被指南推荐为

慢阻肺急性加重首选支气管舒张药GOLD2001GOLD2006GOLD2011GOLD20161.GOLD2001,2006,2011,2016支气管扩张剂的种类β2肾上腺素能受体激动剂特布他林、沙丁胺醇磷酸二酯酶抑制剂茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱M胆碱受体阻断剂异丙托溴铵、噻托溴铵1.俞森洋主编.现代呼吸治疗学.P1106.SABA比SAMA起效更快

气管舒张作用强1.PakesGE,

etal.Drugs.

1980;20(4):237-66.这是一项单次剂量、双盲的交叉研究。该研究中共25例哮喘患者参与研究。短效β2受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA1。*表示两组间P<0.05吸入40μg的异丙托溴铵或200μg沙丁胺醇对FEV1的作用SABA联合吸入糖皮质激素使用

具有协同增效作用1.P.J.Barnes.EurRespirJ2002;19:182–191;2.CristianaStellato.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):255–263;3.Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.促进气道细胞膜上

2受体合成1

缓解支气管痉挛加强激素受体敏感性1速效2受体激动剂高剂量吸入激素舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用2减少局部微血管渗漏3

控制气道非特异性炎症3抗炎解痉中外权威指南推荐SABA作为慢阻肺急性加重的首选支气管舒张药物GOLD推荐SABA加或不加SAMA是慢阻肺急性加重的首选支气管舒张药物1慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识推荐单用SABA或联合SAMA21.GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2016;2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.中国呼吸与危重监护杂志.2013;12(6):541-550.博利康尼较沙丁胺醇支气管

舒张作用更持久SirnonssonBG,etal.Actamed.scand.1972;192:371-376.2.FreedmanBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-229.在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或博利康尼(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效。博利康尼与沙丁胺醇2次给药后PEFR变化1结论：在开始5分钟内博利康尼和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。博利康尼有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。博利康尼与沙丁胺醇给药后FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论：第3、4小时的FEV1值博利康尼比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250μg的博利康尼和100μg的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05博利康尼沙丁胺醇博利康尼沙丁胺醇小时

30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)博利康尼联合吸入糖皮质激素

雾化治疗改善慢阻肺患者的FEV1FEV1比较（单位：L/s）P<0.05结果：治疗组（博利康尼组）肺功能FEV1比对照组明显改善（P<0.05）