医药行业RSV疫苗市场简析

医药行业RSV疫苗市场简析1.RSV致病机理及诊疗RSV介绍呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus,RSV）是1956年从黑猩猩呼吸道分离出来的一种非节段性单股负链RNA病毒，属副黏液病毒科，以呼吸道为主要感染部位，常在婴幼儿和老年人中引发严重的肺炎和支气管炎。RSV的基因组全长约为15.2kb，编码11个蛋白质，其中G蛋白和F蛋白在病毒感染过程中起核心作用：G蛋白帮助病毒粒子附着到宿主细胞，而F蛋白则促进病毒与宿主细胞的膜融合，使病毒能够进入细胞。RSV有A、B两个亚型。其中A型在人群中更为普遍。RSV流行病学特征RSV感染呈全球广泛流行，具有明显季节性。RSV全年散发，同时可有不同程度的季节性爆发，既往研究表明，温带地区的冬春季、热带地区的雨季是RSV感染的高发季节，南半球国家的RSV一般在3-6月份开始传播，北半球国家则一般在9-12月份之间。我国的流行情况与北半球国家类似，冬春季节一般为感染的高发期，通常始于11-12月份，至次年2月形成流行高峰，同年4月结束，持续约24周。RSV传染性较强，其R0为4.5。RSV通常存在于患者带病毒的呼吸道分泌物中，直接接触是最常见的传播途径，飞沫和气溶胶也可引起传播，RSV在人体手表面可存活6ｈ。感染后潜伏期为2-8天，通常为4-6天。RSV疾病负担RSV感染临床表现差异较大，可以表现为症状轻微的呼吸道感染，也可表现为严重LRTI（毛细支气管炎或肺炎），重症感染可累及呼吸系统以外的脏器。此外，在生命早期感染RSV的儿童后续有发生反复喘息、气道高反应以及哮喘的风险。RSV是引起婴幼儿急性呼吸道感染（ARI）最常见的病毒病原。WHO关于儿童急性呼吸道感染的病因学研究表明，RSV感染占儿童呼吸道疾病的60%以上。根据《柳叶刀》杂志发表的全球儿童RSV疾病负担研究显示，2019年全球0-5岁儿童中发生了3300万例由RSV感染引起的急性下呼吸道感染（ALRI），360万例患儿因此入院治疗，入院群体中共10.1万例患儿最终死亡，其中0-6月龄的婴儿死亡人数约占46%。RSV感染给医疗卫生系统的所有领域都带来巨大负担，包括门诊、急诊和住院医疗资源消耗。据Meta分析估计，2017年全球用于管理5岁以下儿童RSV感染的直接医疗费用约为48.2亿欧元，其中约55%为住院费用。RSV的急性感染以及长期并发症的管理都将对社会、医疗和家庭造成巨大的经济负担。根据一项发表于TheJournalofInfectiousDiseases的分析，2021年美国RSV的总体直接经济负担估计为12亿美元。对于国内家庭来说，2020年LancetRespirMed刊登的一篇文章测算，每例住院患儿的平均治疗成本为8846元，包括住院费用5066元、住院相关非药物费用2255元、间接费用1525元。放置在2021年全国居民人均可支配收入3.51万元中，占比超过25%。RSV治疗方案2022年11月，阿斯利康和赛诺菲合作研发的长效预防用单抗Beyfortus（Nirsevimab）在欧盟首次获批，Beyfortus是全球首个可广泛应用于婴儿人群的单剂次RSV预防手段，根据全球III期MELODY临床研究数据，Beyfortus可以降低74.5%的RSV相关急性下呼吸道感染（如毛细支气管炎或肺炎）就诊率。目前已在欧盟、英国、加拿大等国家获批上市。此前，美国FDA批准用于RSV感染治疗的药物仅2种：吸入型利巴韦林（因疗效不明确，且有巨大的副作用，被严格限制使用）和人单克隆RSVF蛋白抗体帕利珠单抗（需每月注射，费用高昂）。而国内目前尚无用于RSV防治的有效手段。常用治疗方法包括高渗盐水雾化治疗、糖皮质激素治疗和支气管扩张剂治疗等。2.海外RSV疫苗研发情况RSV疫苗研发进展对RSV疫苗的探索始于19世纪60年代，起初辉瑞研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV），在临床试验中发现，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重（ERD）。此次试验中，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。此后很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。直到2013年，科学家在破译病毒用于锚定和进入人体细胞的蛋白质结构方面取得突破，发现RSV表面的F蛋白有助于将病毒和宿主细胞的细胞膜结合在一起，从而使病毒感染宿主细胞。F蛋白以两种形式存在：一种是不稳定的融合前prefusion（Pre-F）形式，另一种是高度稳定的融合后postfusion（Post-F）形式。在感染期间，当病毒和宿主细胞聚集在一起时，这种蛋白质呈现Pre-F形式，一旦感染发生，这种蛋白质就转变为更加稳定的Post-F形式。FI-RSV疫苗主要产生F蛋白Post-F构象，而非Pre-F构象。NovavaxNovavax在F蛋白的改造过程中，并非是将F蛋白进行融合前改造，而是设计了“Pre-fusogenic”构象，并认为这是介于融合前和融合后之间的中间构象。Novavax将F蛋白两个Furin酶切位点的后一个进行了突变，保留了p27亚基，在用不同表位的中和抗体进行检测后发现，其的确是既有融合前中和抗体表位，又有融合后中和抗体表位，并且有其特有的p27表位。其研发的首款呼吸道合胞病毒疫苗RSVF（RSVF蛋白重组纳米微粒疫苗），曾被当时认为是极具潜力的产品。2015年公司公布该产品在60岁及以上老年患者的II期试验中获得优异表现。GSKGSK是最先获得RSV疫苗III期临床积极结果的企业。2022年6月10日，GSK宣布GSK3844766A用于预防60岁及以上人群RSV感染的关键Ⅲ期试验在60岁及以上人群中疗效显示出显著统计学和临床意义。公司开发的RSV疫苗包含重组亚单位融合前RSVF糖蛋白抗原（RSVPreF3），与GSK专有的AS01E佐剂相结合。此融合前F糖蛋白为RSV病毒进入人体细胞所必需的结构，也是病毒在细胞外存在时F蛋白的天然构象。公司开发的新一代融合前RSVF糖蛋白包含更多的中和位点，能够提高老年人的体液免疫反应。PFIZER2023年5月31日，FDA对辉瑞开发的呼吸道合胞病毒疫苗Abrysvo（RSVpreF）予以批准。辉瑞公司预计该款疫苗将于2023年三季度正式上市。Abrysvo是一个双价的重组蛋白疫苗。包含了融合前构象的RSV-A和RSV-B型Pre-F蛋白各60μg。此外，PfizerRSV疫苗在PreF蛋白的序列设计上，也具备很多独创性。在安全性方面：RSVpreF疫苗耐受性良好。最常见的不良反应包括注射部位疼痛（10.5%），疲劳（15.5%）和头痛（12.8%），整体严重不良事件（SAEs）比例为2.3%，安全性数据要优于GSK的Arexvy疫苗Ⅲ期临床数据。MODERNAModerna对RSV疫苗的开发布局了很多年，先后与Merck（未推进临床）、NIAID进行合作，与NIAID合作的mRNA-1345是一种编码RSV融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，使用与Moderna的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP）作为递送系统，包含优化的蛋白和密码子序列。mRNA-1345的抗原序列（专利：WO2021155243A8）是基于DS-Cav1的序列优化设计：在DS-Cav1的基础上，增加了A149C&Y458C两个位点突变，使得在DS-Cav1三聚体的单体之间增加额外的二硫键，让三聚体结构更加稳定，从而显著增强疫苗的免疫原性。2023年1月7日，Moderna宣布mRNA-1345在60岁以上老年人中开展的Ⅲ期ConquerRSV试验达到主要终点，此项临床共入组了22个国家近3.6万60岁以上老年人。中期分析显示：mRNA-1345对伴有2种及以上RSV-LRTD症状的保护率为83.7%，对伴有3种及以上RSV-LRTD症状的保护效力为82.4%，对于急性呼吸道疾病的保护效力为68.4%。基于该数据，Moderna计划于2023年上半年递交mRNA1345的上市申请。BAVARIANNORDICMVA-BN-RSV是一款基于BavarianNordic专有的MVA-BN平台技术，研发的痘病毒载体的RSV-A/B双价疫苗，其编码五种不同的RSV抗原（F,G-A/B，M2-1，N），包含A和B亚型，与目前正在研制的其他候选RSV疫苗具有差异化特征。2022年4月，公司启动了一项针对60岁以上老年人的全球双盲Ⅲ期临床，计划入组20000受试者，公司预期到2023年中能完成全部入组。2021年BavarianNordic报告了一项Ⅱ期双盲安慰剂对照临床试验的结果。该试验入组了18-50岁共有61名受试者进行评估。该研究表明，接种疫苗的受试者（n=30）病毒载量显著降低，达到了研究的主要终点。同时，接种疫苗的受试者表现出与RSV感染相关的临床症状显著减少。JANSSENJanssen开发的RSV疫是苗基于Ad26腺病毒载体平台。将表达RSV病毒融合蛋白的基因包装在腺病毒载体中，通过应用人腺病毒26型载体（Ad26）来表达F蛋白，加大了疫苗效力。Janssen对于融合前构象F蛋白进行了一系列设计和筛选，最终获得了“SC-TM”结构，具有更高的表达水平和稳定性：SC-TM在培养液中可以保持稳定50天，而DS-Cav1逐渐失去预融合构象。纯化后的SC-TM与CR9501结合，能够在4°C的环境中保持构象超过450天。RSV疫苗研发难点基于以上已获批或处于Ⅲ期临床阶段RSV疫苗的梳理，看到了很多RSV疫苗研发的难点以及临床试验设计中的独特性，对国内企业开发RSV疫苗具有一定的借鉴意义。1、F蛋白的不稳定性对疫苗的开发造成困难。在RSV病毒表面存在着G、F、SH三种蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人体的关键，目前临床主要使用pre-F作为抗原，但其结构的不稳定性增大了疫苗研发难度。例如Novavax设计的“Pre-fusogenic”构象未成功、Janssen设计了“SC-TM”结构提高其稳定性等。2、针对不同人群，需不同的疫苗开发策略。对于刚出生的婴儿来说，由于其先天性免疫和适应性免疫都未发育，接种疫苗后，发生疫苗介导疾病的风险会更高，因此安全性为先。而对于老年人来说，其免疫系统随着年龄的增长而变弱，需要免疫原性更强的疫苗。因此RSV疫苗较难实现所有高风险人群通用的情况，例如GSK尽管针对60岁以上老年人的RSV疫苗RSVPreF3已获批上市，但其在孕妇中的Ⅲ期临床实验未能如愿推进。3、缺乏较好的动物试验模型以及血清学标志物。目前常用的RSV感染动物模型包括啮齿类（小鼠和棉鼠）、大动物（绵羊和牛）和非人灵长类（黑猩猩），均不能完全模拟RSV人体内的免疫反应和致病情况，对评判疫苗的有效性存在一定的难度。而缺乏RSV感染的血清学标志物则导致无法对疫苗有效性进行反复试验。3.国内RSV疫苗研发情况我国RSV疫苗潜在市场空间根据沙利文分析，我国由于RSV感染引起的急性下呼吸道感染的发病率约为31.0‰，目前在研RSV疫苗主要针对怀孕女性群体及老年人。因此RSV疫苗潜在接种人群定义为中国育龄女性（15-49岁）及65岁以上老年人口。随着中国人口老龄化进程加快，未来潜在需求人群持续增长，预计2030年潜在需求人群将达到2968万人。目前RSV疫苗暂无定价，参考GSK公司首席商务官LukeMiels给出的Arexvy定价范围：60-185美元，2030年RSV疫苗潜在市场空间有望达18-55亿美元。我国RSV疫苗研发进展海外RSV疫苗的获批也为国内药企的研发提供了一定的思路和方向，目前国内RSV疫苗研发也在加速推进，艾棣维欣的ADV110已进展至Ⅱ期临床，预计在2023年发布Ⅱ期临床结果；优锐医药从BavarianNordic引进的MVA-BNRSV疫苗已在国内获批临床；此外，沃森生物、石药集团、艾美疫苗、智飞生物等多家疫苗上市企业也在年报中提及RSV疫苗管线的布局。随着新冠疫情的爆发，大家对于呼吸道疾病的关注度提升，国内RSV疫苗市场具有巨大的想象空间。由于RSV疫苗具有一定的研发壁垒，因此若有企业能成功开发，有望独领风骚，快速抢占市场。艾棣维欣艾棣维欣的ADV110是目前我国企业自主研发并处于临床进展最快的一款RSV疫苗，是一种针对RSV的重组蛋白疫苗，由纯化