吴小川.湖南省中西医结合肾脏病

病例介绍患儿，男，3岁8月，因“反复水肿1年8月，加重5天”于2012年10月7日第6次入住我科。患儿于2011年1月14日因“全身水肿半月余”第一次入住我科，诊断为“肾病综合征”，予强的松20mgqd口服，一周后尿蛋白转阴出院。出院予强的松20mgqd共2月后改隔日20mg一月，减量至15mgqod尿蛋白3+，2011年4月予强的松15mgqd联合环孢素A25mgq12h，尿蛋白转阴，强的松逐渐减量至5mgqd。2011年10月4日因感冒后复发再次入院，予抗感染及对症处理后尿蛋白仍未转阴，10月24日予甲泼尼松龙20mgqd静滴，环孢素A加量为早50mg，晚25mg口服，并于10月29-31日予甲泼尼松龙250mg冲击治疗3天，后改强的松15mgqd，环孢素A早50mg，晚25mg口服，尿蛋白未转阴。于2011年11月14日停用环孢素A，改强的松15mgqd联合他克莫司早1mg，晚0.5mg，病情好转于2011年12月3日出院。出院后规律服用强的松15mgqd联合他克莫司早1mg，晚0.5mg，期间尿蛋白持续未转阴，遂于2012年1月停他克莫司，改甲基泼尼松20mgqd口服，同时予环磷酰胺冲击治疗（每半月1次，每次连用2天），尿蛋白仍未转阴。病例介绍

2012年4月13日因“水肿加重1周”第三次入院，4月17日行肾活检术，病理诊断IgM肾病。4月18日始予强的松15mgqd联合环孢素A早50mg，晚25mg口服抑制免疫，并于5月2、3日行第7次环磷酰胺冲击治疗，尿蛋白转为1+，5月8日病情好转出院。出院后坚持强的松15mgqd，环孢素早50mg，晚25mg口服，尿蛋白一直未转阴，波动在+～+++之间。

2012年8月1日再次因“全身水肿、尿少”入院，予抗感染、丙球、利尿等处理，强的松减至10mgqd，环孢素A维持早50mg，晚25mg口服，尿蛋白转为+，病情好转于8月14日出院。出院后强的松10mgqd，环孢素A25mgq12h口服，尿蛋白一直未转阴。

2012年9月5日因“感冒受凉后全身水肿”当地医院治疗3天无缓解，于9月14日第5次入我院。诊断为“1.肾病综合征；2.急性支气管肺炎”，予抗感染、扩容利尿等治疗，继续强的松10mgqd，环孢素A25mgq12h口服，并于9月20日加用长春新碱1mg静推抑制免疫，尿蛋白仍为+++，但水肿消退，于9月26日病情好转出院。出院后规律服用强的松10mgqd，停环孢素A改吗替麦考酚酯早250mg，晚125mg（2012年9月25日始）。病例介绍

2012年10月2日因受凉后出现咳嗽，伴全身水肿、腹痛、呕吐，于10月7日第6次入院。调整用药为强的松20mgqd，吗替麦考酚酯继续早250mg，晚125mg口服，尿蛋白仍维持+++，11月2日行流式细胞检测：CD3-CD19+9.8%。分别于2012年11月7日，11月14日，11月21日，11月29日予利妥昔单抗200mg治疗，11月17日流式细胞检测：CD3-CD19+5.5%，12月3日流式细胞检测：CD3-CD19+0.1%.尿蛋白持续+++，于2012年11月23日停吗替麦考酚酯，予强的松20mgqd联合他克莫司早1mg，晚0.5mg口服抑制免疫，11月30日测他克莫司血药浓度6.5ng/ml，尿蛋白仍为+++，但水肿消退，感染控制，于12月6日病情好转出院。

2013年2月我院门诊随诊查尿蛋白++，肾功能及血常规大致正常。其后无随访记录。病例介绍患儿治疗小结：2011年1月-4月强的松激素敏感，减量后复发2011年4月-11月强的松+环孢素敏感，激素减量复发2011年11月-2012年1月强的松+他克莫司耐药效果欠佳2012年1月-4月强的松+环磷酰胺冲6次耐药效果欠佳2012年4月-9月强的松+环孢素耐药效果欠佳（9月20日长春新碱1次）2012年9月-11月强的松+吗替麦考酚酯耐药效果欠佳2012年11月7日、14日、21日、29日利妥昔单抗200mg治疗共4次（按375mg/m2，B淋巴细胞清除可，但尿蛋白持续+++）2012年11月23始强的松+他克莫司耐药儿童肾病综合征循征诊治指南及解读吴小川中南大学湘雅二医院儿童医学中心PNS的诊断诊断标准大量蛋白尿：l周内3次尿蛋白定性(+++)～(++++)或随机或晨尿尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0;24h尿蛋白定量≥50mg／kg低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g／L高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/L不同程度的水肿以上4项中以1和2为诊断的必要条件PNS的诊断临床分型单纯型NS(simpletypeNS)：只有上述表现者肾炎型NS(nephritictypeNS)：除以上表现外。尚具有以下4项之1或多项者：2周内分别3次以上离心尿RBC≥10／HPF，并证实为肾小球源性血尿反复或持续高血压(学龄儿童≥130／90mmHg,学龄前儿童≥120／80mmHg,并除外使用GC等原因所致肾功能不全,排除由于血容量不足等所致持续低补体血症PNS的诊断糖皮质激素反应分型激素敏感型NS(SteroidsensitiveNS，SSNS)以泼尼松足量[2mg/(kg·d)或60mg/(m2·d)]治疗≤4周尿蛋白转阴者激素耐药型NS(SteroidresistantNS，SRNS)：以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性者激素依赖型NS(SteroiddependentNs，SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者PNS的诊断糖皮质激素反应分型激素敏感型NS(SteroidsensitiveNS，SSNS)以泼尼松足量[2mg/(kg·d)或60mg/(m2·d)]治疗≤4周尿蛋白转阴者激素耐药型NS(SteroidresistantNS，SRNS)：以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性者激素依赖型NS(SteroiddependentNs，SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者PNS的诊断NS复发与频复发复发(Relaps):连续3d晨尿蛋白由阴性转为(+++)或(++++)或24h尿蛋白定量≥50mg／kg或尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0频复发(Frequentlyrelaps，FR):指肾病病程中半年内复发≥2次,或1年内复发≥3次PNS的诊断NS转归判定临床治愈:完全缓解,停止治疗>3年无复发完全缓解(CR):血生化及尿检查完全正常部分缓解(PR):尿蛋白阳性<(+++)未缓解:尿蛋白≥(+++)PNS的诊断解读大量蛋白尿由于＜3岁小儿难以准确留取24h尿量，增加了随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0国外常用：尿蛋白定量≥40mg/(m2·h)，临床中计算体表面积准确留取某一时间段尿量不方便，故未写入试行稿中PNS的诊断解读低蛋白血症：ALB<25g/L国内儿科：ALB<30g/L国外教科书、指南及绝大部分文章中：ALB<25g/L《儿科学》第6版：ALB<25g/L国外：ALB水平在[（14±3）～（16±4）g/L]之间国内初发NS患儿血ALB水平[（16.6±0.59）～（21.05±5.06）g/L]

更改理由：ALB<25g/L，出现水肿与国际接轨PNS的诊断解读高脂血症：血总胆固醇＞5.7mmol/L血脂增高与心血管疾病的发生相关诊断高脂血脂时应有高TC、高LDL和高VLDL的诊断指标ALB↓→脂蛋白↑→脂质成分↑但胆固醇的升高较其他脂质快而迅速血脂水平受饮食因素的影响较大目前尚缺乏儿童正常TC、LDL和VLDL的指标在诊断中未加入高TC血症、高LDL血症和高VLDL血症PNS的诊断解读临床分型肾炎型NS：四项之一反复或持续高血压学龄儿童≥130/90mmHg

学龄前儿童≥120/80mmHg

专家提出：应有不同年龄高血压的标准值在临床中：准确，不方便、难记忆PNS的诊断解读临床分型国外分型典型NS

非典型NS:发病年龄＜1岁或＞10岁高血压血肌酐升高肉眼血尿PNS的诊断解读小儿肾功能诊断建议参考2000年珠海会议有关的指标肾功能正常期:血BUN、SCr及CCr正常肾功能不全代偿期:血BUN、SCr值正常，CCr为50～80ml/(min·1.73m2)肾功能不全失代偿期:血SCr和BUN增高，CCr为30～50ml/(min·1.73m2)肾功能衰竭期(尿毒症期):CCr为10～30ml/(min·1.73m2),SCr＞353.6μmol/L,并出现临床症状终末肾:CCr＜10ml/(min·1.73m2)如无肾功能替代治疗难以生存PNS的诊断解读激素反应分型有关激素敏感性的界定国内:泼尼松1.5～2mg/(kg·d)治疗8周尿蛋白是否转阴缺点：耗时较长不利疾病的及时控制增加激素不良反应指南：足量泼尼松治疗4周尿蛋白是否转阴理由：治疗1周内部分患儿可出现缓解

2周内有75%的患儿可达CR4周内有90%的患儿可达CR

多数患儿在治疗的第2～3周达到CR初发NS的治疗-激素治疗★诱导缓解阶段

指南：泼尼松（泼尼松龙）60mg/（m2·d)或2mg/（kg·d)，总疗程6周复发风险的降低与疗程和剂量的增加均有关对初发NS诱导缓解时的激素用量大、时间长（6周）与4周疗法相比，尽管激素不良反应发生机率稍增高但肾病的复发率下降，避免重复应用所致的副作用

初发NS的治疗-激素治疗★巩固维持阶段隔日晨顿服1.5mg/kg或40mg／m2(最大剂量60mg／d，共6周，然后逐渐减量激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，在停药12～24月内，复发危险度降低ll％，可减少复发率7.5％，此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率，国外研究建议不超过7个月我国2000年11月珠海会议主张9-12个月

初发NS的治疗-激素治疗★巩固维持阶段对<4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg／m24周，然后改为隔日60mg／m24周，以后每4周减10mg／m2至停药，比每日60mg／m26周，然后改为隔日40mg／m26周的方法能减少患儿的复发率诱导缓解采用甲泼尼龙冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与口服泼尼松治疗相比，经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗

初发NS的治疗--激素加环孢素

★

激素加环孢素治疗：12wPre+8wCsA

可降低6个月和12个月时的复发率而对24个月时的复发率无影响但2年后需用CTX治疗的患儿人数减少泼尼松的需用量也减少年龄＜7岁的患儿及发病时血清总蛋白＜44g/L的患儿能维持较好的缓解率初发NS的治疗-激素加环孢素初发NS的治疗-激素加环孢素★不良反应血压：收缩压↑10mmHg，舒张压↑8mmHg在治疗结束时血压恢复正常,无需用药多毛:40%，对照组仅18%精神障碍:28%,对照组仅15%,疗程结束时消失★

不推荐所有初发患儿用此方案益处在两年后消失，不可避免的不良反应需要进行血药浓度的检测，增加了刺激和费用

非频复发NS的治疗●激素治疗★重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60mg／m2或2mg／(kg·d)(按身高的标准体系计算)，最大剂量80mg／d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40mg／m2或1.5mg／(kg·d)隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量★在感染时增加激素维持量,在巩固维持阶段患上呼吸道感染改隔日口服激素为同剂量每日口服，疗程1周

FRNS/SDNS的治疗激素的使用

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拖尾疗法：诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg／kg，给予能维持缓解最小有效激素量(0.5-0.25mg／kg)，隔日口服，连用9一18个月

●患儿在隔日口服泼尼松0.5mg／kg时出现上呼吸道感染改隔日为同剂量每日口服，连用7d，可降低2年后的复发率FRNS/SDNS的治疗激素的使用●改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高,对这部分患儿可用氢化可的松7.5-15mg／d口服或ACTH静滴来预防复发。对SDNS患儿予ACTH0.4U／(kg·d)(总量不超过25U)静滴3-5d，然后激素减量，再用1次ACTH以防复发，每次激素减量均按上述处理，直至停激素●更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66％的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加FRNS/SDNS的治疗

免疫抑制剂治疗

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有关CsA、MMF、FK506(TAC)的治疗疗程尚无循征的证据多主张治疗缓解后，减至最低有效剂量维持1～2年参考方案★

常伴感染的FRNS或SDNS患儿加用左旋咪唑★年龄＜6岁FRNS或SDNS患儿CTX治疗治疗效果欠佳尽量少用，可首选用CsA★对FRNS，年龄＞6岁的青春期前的患儿，可首选CTX但青春期患儿首选CsA★对CsA依赖的患儿可选MMF★对CsA抵抗的患儿可选TAC或MMF参考方案★

对CTX和CsA均无效的SDNS患儿可用VCR★

上述IS均无效的SDNS患儿可用RTX★

有条件的单位可测CD3/CD4/CD8水平如CD8↓者，选择左旋咪唑如CD8↑↑者，选择大剂量CTX

如CD4↑↑者，选择CsA

如CD4↑和CD8↑，可用MP冲击FRNS/SDNS的治疗环磷酰胺(CTX)

●口服治疗8周，与单独应用激素治疗比较，可明显减少6一12个月时的复发率，但无证据表明进一步延长疗程至12周能再减少12—24个月时的肾病复发●口服大剂量CTX3mg／(kg·d)联合泼尼松治疗效果较小剂量2mg／(kg·d)联合泼尼松效果好●静脉每月1次冲击治疗与口服治疗相比，两者有效率无差异，而WBC减少、脱发、感染等不良反应较口服法轻FRNS/SDNS的治疗环磷酰胺(CTX)●治疗时患儿年龄大于5.5岁效果较好，缓解率为34％，而<5.5岁患儿缓解率为9％●FRNS治疗效果好于SDNS，FRNS2年和5年缓解率分别为72％和36％，SDNS2年和5年缓解率分别为40％和24％FRNS/SDNS的治疗环孢素A(CsA)●剂量:3-7mg／(kg·d)或100-150mg／(m2·d)，调整剂量使血药谷浓度维持在80～120ng／ml，疗程1～2年●CsA治疗6个月疗效和CTX或苯丁酸氮芥

(CHL)无差异，但后二者在2年时维持缓解率明显高于CsA●CsA用药能维持缓解，停药后即刻或90d内

90％患儿复发,30％患儿重复使用时无效FRNS/SDNS的治疗环孢素A(CsA)●每日小剂量单次服用CsA治疗，可增加药物峰浓度，对谷浓度无影响，达到同样治疗效果，减少不良反应，增加患儿的依从性●应CsA联合小剂量酮康唑(50mg／d)，可提高

CsA血药浓度，减少CsA用量，达到同样的疗效，减轻肾损害发生率，降低治疗费用FRNS/SDNS的治疗环孢素A(CsA)●CsA治疗时间>36个月、CsA治疗患儿年龄<5岁及大量蛋白尿持续时间(>30d)是CsA肾毒性(CsAN)发生的独立危险因素，●发生CsAN患儿复发率明显高于无CsAN的患儿●对连续长时间使用CsA患儿规律监测，包括对使用2年以上的患儿进行肾活检明确有无肾毒性的组织学证据●患儿血肌酐水平较基础值增高30％，应减少CsA用量FRNS/SDNS的治疗霉酚酸酯(MMF)●剂量:20-30mg／(kg·d)或800-1200mg／m2，分两次口服，疗程12—24个月●长疗程MMF治疗减少激素用量、降低复发率，未见有明显胃肠道反应和血液系统副作用●CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少泼尼松用量和CsA用量，可替代CsA作为激素替代剂●

MMF停药后，68.4％患儿频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗FRNS/SDNS的治疗他克莫司(FKS06)●剂量：0.10～0.15mg/(kg·d)，维持血药浓度5～10ug／L，疗程12—24个月●对严重SDNS治疗效果与CsA效果相似,生物学效应是CsA10～100倍，不良反应较CsAFRNS/SDNS的治疗利妥昔布(rituximab，RTX)●剂量：375mg／(m2·次)，每周1次，用1一4次●对上述治疗无反应、副作用严重SDNS患儿，RTX能有效诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效FRNS/SDNS的治疗长春新碱(VCR)●剂量:1mg／m2,每周1次,连用4周,然后1.5mg／m2，每月1次，连用4个月●诱导80％SDNS缓解,对部分使用CTX后仍FR患儿可减少复发次数FRNS/SDNS的治疗苯丁酸氮芥(CHL)●明显减少6个月、12个月时复发，且与CTX疗效相似，其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率均高于CTX●性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近，目前已很少推荐用于临床FRNS/SDNS的治疗硫唑嘌呤●与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，硫唑嘌呤治疗在6个月时复发率无差别●已不建议临床应用FR