头颈部鳞癌治疗进展

潮州市人民医院陈冰头颈部鳞癌治疗进展头颈部肿瘤概况1每年全球新诊断644000例，占全身肿瘤的16%-40%，其中2/3在发展中国家，2/3就诊时为Ⅲ、Ⅳ期2我国头颈部肿瘤占全身肿瘤的10%头颈肿瘤的死亡率约50％390％头颈肿瘤病理为鳞状细胞癌(SCCHN)头颈部鳞癌治疗概况手术治疗放射治疗化学治疗靶向治疗从扩大根治术转向保留器官或器官功能保护适形调强放疗(IMRT)和改变分割照射方法使放疗的耐受性和临床疗效得到了提高

有效化疗药物在局部晚期SCCHN综合治疗中的作用受到越来越多的重视分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径手术治疗主要手段之一,超过100年历史,手术治疗与放射治疗的综合成为许多病种的标准治疗模式手术治疗缺点1根治性手术通常导致外形改变

2影响重要器官的功能,如语言、吞咽、咀嚼等

3晚期疾病局部和远地失败率很高功能保全性治疗尤为重要头颈部鳞癌治疗进展

针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受体(EGFR)，与放疗联合效果优于RT，但与RCT比较还需进一步研究对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息化疗和靶向治疗。重复照射或IMRT能够提高肿瘤的局部控制率，但毒性较大超分割或加速放疗协同补充效果优于经典放疗。尤其IMRT更好调整剂量的分布诱导化疗后，肿瘤的远处转移率低于单纯放疗(RT)及同期放化疗(RCT)头颈肿瘤治疗选择T1-2期头颈部肿瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）放疗vs手术，同步放化疗明显改善OS疗效相近功能保留放疗明显好于手术治疗头颈部肿瘤局部放射治疗的优势：恶性程度高易有邻近结构侵犯颈淋巴结转移多见肿瘤对放疗较敏感放射治疗进展

影像学、放射治疗设备、放射技术、放射物理学、放射生物学为放射治疗提供了基础。放疗技术常规放疗非常规分割放疗三维适形放疗(3D-CRT)调强放疗IMRT)断层放疗和图像引导放疗(IGRT)自适应放疗(ART)放疗分割、分次方法分割方法剂量Gy/次周分割数(次)治疗间隔(小时)常规1.8～2.0524超分割1.1～1.2106加速超分割1.5～1.610～156~8后程加速先1.8~2.0524超分割*后1.5106~8改良加速先小野后大野超分割*1.6106~8头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存率分类比较解剖部位常规照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-419%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-424%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-434%63%p＜0.001头颈部鳞癌各分割方法的2年疗效比较2年未常规分割超分割加速超分割+间隔后加速超分割

n=268n=263n=274n=268局/区46.0%54.4%47.5%54.5%控制率ρ=0.045ρ=0.050无病31.7%37.6%33.2%39.3%生存率ρ=0.067ρ=0.054总生存率46.1%54.5%46.2%50.9%

K.K.FuIntJRadiatOncolBiolPhys2000；48：7-16诱导化疗诱导化疗+放射治疗的II期研究诱导化疗的III期随机分组研究诱导化疗1诱导化疗+放疗并未提高生存率，治疗结果与手术+术后放疗相似，但化放疗可以明显降低远处转移率22/3患者可通过化放疗保留喉的正常功能3局部复发多发生于化放疗组。4诱导化疗加放疗无严重的副作用。EORTC24971/TAX323PatientswithlocallyadvancedstageIIIorIVunresectableSCCHN(N=358)TPF

Docetaxel75mg/m2IVDay1Cisplatin75mg/m2IVDay15-FU750mg/m2/dIVx5daysEvery3wksfor4cycles(n=177)PFCisplatin100mg/m2IVDay15-FU1000mg/m2/dx5daysEvery3wksfor4cycles(n=181)RTConventional:

66-70Gy*ORAccelerated:

70Gy*ORHyperfractionated:

74Gy*Follow-upevery3mosSurgeryforresidualdiseasepermitted3mosafterRTPrimaryendpoint:PFSSecondaryendpoints:RR,OS,toxicity,QOL*Totaldose.VermorkenJB,etal.NEnglJMed2007;357:1695PFSOSTAX324CRTCarboplatinAUC1.5,weeklyDailyradiotherapy,5days/wk,followedbysurgeryasneededPatientswithSCCHNNopriorchemotherapy,radiotherapy,surgery;PS0/1,StageIII/IVdisease(N=539)TPFDocetaxel75mg/m2IVCisplatin100mg/m2IV5-FU1000mg/m2/dIVx4daysEvery3wksfor3cycles(n=280)PFCisplatin100mg/m2IV5-FU1000mg/m2/dCIx5daysEvery3wksfor3cycles(n=259)Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,safetyPosnerM,etal.NEnglJMed2007;357:1705总生存期缓解率TAX324小结

含紫杉醇类的联合化疗方案（TPF）对于全部头颈部肿瘤，TAX323和TAX324证明相对PF方案提高了总生存和肿瘤缓解率，在多项临床三期试验中已经获得了认可，法国治疗中心的临床III期研究，证明该方案对于咽喉和喉咽部局部进展期肿瘤提高了三年有效保喉率（70%）优于PF方案（57%），现成为NCCN推荐治疗方案。头颈部肿瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗特征特征2特征3特征1以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点发挥更强的抗肿瘤活性减少对正常细胞的毒副作用。靶向治疗的优势晚期乳腺癌美罗华Avastin+化疗Herceptine+TaxolIressa+化疗B细胞非霍奇金淋巴瘤晚期NSCLC，结直肠癌NSCLC在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞头颈部肿瘤的分子靶向治疗

Addyourtitleinhere吉非替尼(Iressa,Gefitinib)厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)血管内皮抑素(Endostatin,YH-16)

西妥昔单抗(C225,Cetuximab)尼妥珠单抗（Nimotuzumab）索拉非尼(Sorafenib)PS-341(Bortezomib)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂抗EGFR的单克隆抗体其它头颈部鳞癌细胞中高表达♣HER-2/neu基因♣血管内皮生长因子(VEGF)♣表皮生长因子受体(EGFR)头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据EGFR靶点的重要作用Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S2223451抑制细胞凋亡促进细胞增殖促进细胞的低分化促进血管生成促进细胞的转移和侵袭EGFR在人类肿瘤中的表达情况31-48%膀胱癌40-63%神经胶质瘤35-70%卵巢癌14-91%乳腺癌50-90%肾癌40-90%非小细胞肺癌30-95%胰腺癌90-100%头颈部肿瘤72-82%结直肠癌参考文献肿瘤EGFR表达百分比肿瘤类型Salomon(1995);Chow(1997)Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)Salomon(1995);Yoshida(1997)Fujino(1996);Fontanini(1998)Salomon(1995);Uegaki(1997)Salomon(1995);Grandis(1996)Salomon(1995);Messa(1998)EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR和TGF

的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率EGFR表达TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数p=0.0001低度中度高度1.00.80.60.40.20无疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832阻断EGFR（表皮生长因子受体）阻断EGFR（表皮生长因子受体）爱必妥TM

(西妥昔单抗)♣IgG1单克隆抗体♣特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合♣与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高♣阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导♣刺激受体内化♣Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）

西妥昔单抗联合放疗治疗

局部进展期SCCHN

局部晚期头颈癌高剂量放疗±西妥昔单抗III期临床研究

BONNERBonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]Bonneretal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:Abstract5507.BonnerJA,etal.NEnglJMed2006;354:567Bonneretal.

LancetOncol2010;11:21–28分层Karnofsky评分:

90-100vs.60-80区域淋巴结:

阴性vs.阳性肿瘤分期:

AJCCT1-3vs.T4放疗分割*:

同步增强

vs.每日一次 vs.每日两次Arm2(RT+E)放疗+爱必妥TM每周方案随机分组Arm1(RT)放疗*研究者选择治疗方案Bonneretal,ASCO2004爱必妥TM

(西妥昔单抗)治疗方案第2

组–放疗+爱必妥TM

爱必妥TM–第1周:400mg/m2IV(不放疗)

第2–8周:250mg/m2IV(随后放疗)

放疗–同上放疗后颈部清扫

推荐用于>N1期颈部病变6–6.5周72.0–76.860–64

每日两次第1

组–放疗6周72.0Gy42

同步增强7周70.0Gy35

每日一次持续时间总剂量Fractions方案♠424名患者♠参加国家:欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列♠2004ASCO大会已报道了初步试验结果患者入组情况单纯放射(N=213)联合治疗组(N=211)年龄（中位值）58(35–83)56(34–81)性别(男/女)169(79)/44(21)171(81)/40(19)KPS评分(90–100/60–80/以上)141/71/1(66/33/1)147/63/1(69/30/1)淋巴分期(N0/N+)41/172(19/81)43/168(20/80)原发灶分期(T1–3/T4)153/60(72/28)152/59(72/28)放射治疗方法同期推量119(56)118(56)每天一次57(27)54(26)每天两次37(17)